Патлогия клетки

Этот процесс в химическом смысле сопровождается сглаживанием, исчезновением  третичной и четвертичной структур белка, расплавлением полипептидных  цепей, изменением активности сульфгидрильных  групп и т.д.

Повреждение клеток выражается еще  и  _нарушением структу_ры и функции  мембран .. Вообще способность формировать  мембраны является решающей в образовании  клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проницаемости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран, согласно модели Сингера, может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных) компонентов.

Повреждение липидных компонентов  клеточных и субклеточных мембран  возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление  липидов (ПОЛ), активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение пептидной основы мембран, повреждающееся воздействие иммунных комплексов.

Суммарным выражением патологии клеточной  мембраны может служить нарушение  ее основных функций:

1) мембранного транспорта;

2) изменение проницаемости мембраны;

3) изменение коммуникации клеток  и их "узнавания";

4) изменение подвижности мембран  и формы клеток;

5) изменение синтеза и обмена  мембран.

_Мембранный транспорт . предполагает  перенос ионов и других субстратов  против градиента концентрации. При этом нарушается функция  клеточных насосов и ингибируются  процессы регуляции обмена веществ  между клеткой и окружающей  ее средой. Молекулярный механизм  работы клеточных насосов до  конца не расшифрован и в  настоящее время. Энергетической  основой их работы являются  процессы фосфорилирования и  дефосфорилирования ферментов - аденозинфосфатаз за счет энергии  АТФ. Эти ферменты "вмонтированы" в белковую часть клеточных  мембран. Там же работают ионные  каналы, через которые проходят  в клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества (например, аминокислоты). В зависимости от  вида проходящих по каналу  ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу. Особое значение имеет  работа Na-K-насоса, результатом которой  является превышение концентрации  ионов К+ внутри клетки приблизительно  в 20-30 раз по сравнению с  внеклеточной. Соответственно этому,  концентрация ионов Na+ внутри  клетки приблизительно в 10 раз  меньше, чем снаружи.

Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К из клетки и накопление в ней ионов Na, что характерно для гипоксических состояний, токсических  повреждений клетки (яд кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры внешней среды. С транспортом ионов Na и К тесно связан транспорт ионов Са. Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая прежде всего проявляется патологией митохондрий.

Следует отметить, что повреждение  мембран митохондрий являлется  ключом клеточного повреждения. В его  прогрессировании большая роль принадлежит  нарушению контроля уровня кальция  в цитоплазме. Ишемическое повреждение  митохондрий приводит к нарушению  функции Na-К-АТФазного насоса, постепенному накоплению в клетке Na и потере ею калия, что в совокупности ведет  к вытеснению Са из митохондрий. В  результате повышается уровень ионизированного  кальция в цитоплазме и увеличивается  его связь с кальмодулином, что, в свою очередь, приводит к расхождению  клеточных стыков, активации фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает  воду и ионы, следствием чего является развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением  лактата и снижением рН. Таким  образом, накопление Са в клетке можно  считать универсальным механизмом клеточной деструкции.

Кроме того, хорошо известно участие  Са в освобождении медиаторов аллергии из тучных клеток. По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов. Са, проникая в большом количестве внутрь клетки, способствует освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.

_Проницаемость мембран . - качество  мембраны, позволяющее поддерживать  обмен клетки со средой и  осуществлять контроль "перекрытых  каналов", связанный с метаболизмом  энергии и конформацией белка.  Проницаемость мембраны позволяет  поддерживать не только постоянство  электролитного состава клетки - ионный гомеостаз, но и ионный  гетерогенитет, т.е. вполне определенные, резко выраженные различия ионного  состава внутриклеточной м внешней  среды. Donnan (1911) предложил уравнение  равновесия концентрации анионов  и катионов по обе стороны  полунепроницаемой мембраны, согласно  которому произведения концентрации  противоположно заряженных ионов  по обе стороны мембраны равны  между собой.

В качестве примера изменения проницаемости  для ионов мембраны эритроцитов  при иммунной травме следует указать  на специфический гемолиз. Процесс  гемолиза начинается с увеличения проницаемости  мембраны эритроцитов для ионов  К, Na, Ca. Нарушается функция Na-К-насоса, из эритроцитов выходит К, а входит Na. Увеличивается проницаемость мембран для молекул глюкозы, аминокислот и ряда других метаболитов. Тормозится обмен Cl- и HCO3- (феномен Гамбургера) и Cl- и SO4-за счет фиксации на эритроците гемолизина и комплемента.

_Коммуникация клеток и их "узнавание" ..

Клеточное "общение" и "узнавание" подразумевают прежде всего различия во внешних поверхностях плазматических мембран и мембран внутриклеточных  органелл. В этом отношении особый интерес представляет гликокаликс  мембраны с поверхностными антигенами-маркерами  определенного типа клеток.

При различных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут  изменяться, причем различия могут  касаться как типа антигена, так  и его доступности со стороны  внеклеточного пространства. Например, изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию  антител. Известно также, что изменения  с поверхностью мембраны протеиназ  могут влиять на прочность связей мембранных компонентов с цитоскелетом и тем самым на подвижность  клеток.

Коммуникабельность клеток определяется и состоянием клеточных стыков, которые  могут повреждаться при различных  патологических состояниях и болезнях.

Межклеточное взаимодействие и  кооперация клеток связаны с клеточной  рецепцией и медиацией, нарушение  которой ведет к разнообразной  патологии клеток.

_Подвижность мембран и форма  клеток .. Различают два типа изменений;  выпячивание мембраны наружу - экзотропия, и выпячивание мембраны внутрь  цитоплазмы - эзотропия. Изменения  формы клеток связаны не только  с этими двумя типами изменений,  нередко речь идет об упрощении  клеточной поверхности, т.е. потере  специфических образований, без  которых невозможно нормальное  функционирование клетки (например, потеря микроворсинок энтероцитами).

_Синтез мембран . может усиливаться  либо снижаться, также как и  обмен мембран при некоторых  заболеваниях.

Следующим неспецифическим проявлением  повреждения клетки можно считать _ потенциал повреждения . (или так  называемый мембранный потенциал), который  представляет собой разность потенциалов  между неповрежденной и поврежденной ее поверхностями. Поврежденная ткань (или клетка) становится электроотрицательной по отношению к своим неповрежденным участкам. Разность потенциалов обусловлена  уменьшением количества ионов К  на поврежденной поверхности. Мембранный потенциал клеток печени крысы при  гипоксии снижается с -60 до -80 mВ.

Одним из важнейших неспецифических  выражений повреждения тканей и  клеток является _ нарушение обмена воды . в тканях и клетках. Оно  заключается в том, что в поврежденной клетке вода освобождается из цитоплазмы и выходит в окружающюю среду. Соответственно увеличивается содержание экстрацеллюлярной воды и возникает  травматический отек. Примером может  служить отек мозга и т.д. Чем  сильнее повреждение, тем больше поврежденная ткань отдает воды в  межклеточную жидкость, кровь и лимфу. Например, при переломе бедра из поврежденных тканей за 5 суток переходит  в кровь и лимфу до 8 л воды.

_Изменение электропроводности . как  показатель повреждения клеток  и тканей выражает прежде всего  изменение емкостных свойств  не только поверхностных цитоплазматических, но и внутренних мембран эндоплазматической  сети и клеточных органоидов, которые выполняют роль конденсаторов,  а содержимое клеток - роль раствора, содержащего коллоиды и кристаллоиды. Как известно, клетки обладают  не только омическим, но и  емкостным сопротивлением, суммарная  величина которых называется  _импеданс .. Применение этого показателя  в качестве диагностического  метода разрабатывается на кафедре  физики нашего института.

Распространение повреждения вглубь клетки травмирует ее органоиды и  нарушает активность связанных с  ними _ ферментных _систем .. В митохондриях поврежденной клетки происходят различные  нарушения активности окислительных  ферментов (цитохромоксидазы и др.). Вследствие этого интенсивность  клеточного дыхания снижается, активируются внутриклеточные протеазы, что приводит к накоплению кислых продуктов протеолиза и снижению рН клеточной среды. Эти  процессы лежат в основе  _ауто_лиза . поврежденных клеток.

_Уменьшение окислительного фосфорилирования ., оценивающееся отношением убыли  неорганического Р к количеству  поглощаемого кислорода, так же  может служить признаком повреждения  клетки.

Заслуживает внимания и изменение _ редокс-потенциала . тканей при различных  повреждениях. Простота метода его  определения и быстрота получения  ответа позволяют использовать этот метод для выявления повреждения  тканей при их консервации и пересадке.

Любое повреждение тканей сопровождается _ ацидозом . клеток (рН падает до 6 и  ниже). Ацидоз - один из наиболее важных и легко измеряемых показателей  повреждения клетки. Различают _ацидоз первичный . - вследствие активации  протеолиза, гликогенолиза и гликолиза  в поврежденной клетке (большое значение при этом имеет повреждение лизосом); и _ ацидоз . вторичный - возникающий  в воспаленной ткани значительно  познее (через несколько часов  после повреждения). Первичный ацидоз возникает независимо от вида повреждающего  агента. При повреждении клеток меняются их _ сорбционные . свойства, что проявляется  в усилении интенсивности окрашивания  клеток различными красителями. По этому  показателю можно судить в обратимости  повреждения - если клетки восстанавливают  первоначальные сорбционные свойства.

Нельзя не сказать о том, что  при повреждении клеток существенно  меняются структурно-функциональные характеристики органелл. Более подробно мы остановимся  на некоторых из них.

Изменения _ эндоплазматической сети . могут быть представлены гиперплазией и атрофией, дезагрегацией рибосом  и полисом, разрывом трубок и пузырьков  ЭПР (рис.1). Известно, что важнейшей  функцией ЭПР является обезвреживание различных токсических веществ. Катализаторами таких процессов  являются монооксигеназы или оксигеназы со смешанной функцией (ОСФ), конечной оксигеназной этой цепочки является цитохром Р-450. Следует помнить, что  далеко не всегда эта система может  обезвредить поступающие вещества, напротив, возможно образование реакционноспособных  оксигенированных продуктов, которые, взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами  и белками клетки, ведут к ее повреждению.

Выделяют два основных пути повреждения  клетки от воздействия системы ОСФ-цитохром Р-450:

1) Образование активированных продуктов,  вызывающих разрушение жизненноважных  клеточных компонентов (ДНК, РНК,  белков, кофакторов), что приводит  к острому или хроническому  токсическому повреждению клетки.

2) Генерация супероксидных радикалов  кислорода и перекиси водорода, индуцирующих ПОЛ.

Исследования последних лет  показали, что именно интенсификация процессов ПОЛ является одним  из главных факторов повреждения  мембран и ферментов клеток. Ведущее  значение при этом имеют следующие  процессы: 1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, уменьшение содержания в них фосфолипидов, холестерина  и жирных кислот. Это обусловливает  нарушение конформации их липопротеидных комплексов и связанное с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных  воздействий, трансмембранный перенос  ионов и молекул, структурную  целостность мембран; 2) изменение  физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную  и ферментную функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране - т.н. простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в  них продуктов ПОЛ. Увеличение образования  продуктов ПОЛ и параллельно  с этим кластеров может привести к фрагментации мембран (этот процесс  получил название детергентного  действия продуктов ПОЛ) и к гибели клетки.

Важно отметить, что в клетке существуют _ защитные систе_мы ., которые могут  ингибировать эти повреждения (восстановленный  глютатион, превращение эпоксидов  в транс-дигидродиолы, естественные структурные антиоксиданты - vit. Е  и холестерин).

Таким образом, повреждение клетки в этом случае реализуется лишь после  истощения систем. О повреждении _ митохонд_рий . мы уже говорили, поэтому  кратко суммируем ранее сказанное. Морфологически это проявляется  набуханием митохондрий, изменением их размеров (рис.2), структуры и числа  крист, а функционально - в нарушении  транспорта Са и выработки энергии.

Весьма значительную роль в повреждении  клетки отводят лизосомам - "органам" внутриклеточного пищеварения, которые  известны еще и как "убийцы" клетки. Физиологическая патологическая активность лизосом зависит в  основном от двух факторов: состояния (стабилизации) мембран лизосом и  активности их ферментов. Дестабилизации лизосомальных мембран способствуют микотоксины и эндотоксины бактерий, канцерогены, фосфолипазы, активаторы ПОЛ, гипоксия, голодание, нарушение  КЩР, эндокринопатии, шок, травмы. Эти факторы объединяются под названием лабилизаторов мембран. Антагонистами их являются стабилизаторы (противовоспалительные гормоны, хлороксин, холестерол и др.).