Синдром поликистозных яичников: совре-менная трактовка термина и принципы ди-агностики и лечения

     Дерматоглифическое обследование наблюдавшихся нами пациенток и рожденных ими детей подтвердило данные литературы об определенной роли наследственного фактора в возникновении рассматриваемой патологии. Так, характер папиллярного рисунка на пальцах рук обследованных соответствовал женскому, а показатели гребневого ладонного счета и величина угла, образованного соединением проксимального и дистального трирадиусов, — мужскому фенотипам; гребневой пальцевой счет отличался от показателей для здоровых мужчин и женщин более низкими значениями. Кожный же рисунок отцов не отличался от идеального мужского. У дочерей, родившихся у наблюдавшихся нами больных после проведенного лечения, показатели гребневого ладонного и пальцевого счета не отличались от материнских, тогда как у сыновей количество ульнарных петель соответствовало мужскому, а количество дуг — женскому фенотипу, радиальные петли и завиток встречались реже, чем у здоровых мужчин. Полученные данные свидетельствуют о том, что формирование кожного рисунка ладоней у потомства больных с разбираемым синдромом, как и наследование энзимного дефекта в ткани яичников, по-видимому, возникают в результате воздействия аномальных генетических факторов у плодов обоего пола. Результаты описанных наблюдений согласуются с точкой зрения ряда авторов, отмечающих, что синдром поликистозных яичников может наследоваться не только по женской, но и по мужской линии.

      В настоящее время не вызывает сомнения наличие различных клинико-патогенетических вариантов синдрома поликистозных яичников. Трудности диагностики связаны с тем, что функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге — на функциональное состояние репродуктивной системы в целом. Поэтому в клинической практике почти не встречается изолированных нарушений функции яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы, а обычно имеет место преимущественное нарушение функции одной эндокринной железы в сочетании с более или менее выраженными нарушениями других сопряженных функций. В результате возникают затруднения как в диагностике первопричины, обусловившей развитие синдрома поликистозных яичников, так и особенно в уточнении клинико-патогенетического варианта заболевания.

     Предложено много  классификаций данного синдрома. Одни основываются на особенностях  клинического течения с выделением  начальной (легкой) стадии заболевания и поздней (тяжелой), сопровождающейся более глубокими нарушениями. Однако большинство авторов высказываются за разделение заболевания по патогенетическим формам. Наиболее практичной является классификация, предложенная М. Л. Крымской, с выделением трех форм: типичной, сопровождающейся яичниковой гиперандрогенией; сочетанной формы с овариальной и надпочечниковой гиперандрогенией и так называемой центральной формы заболевания с выраженными проявлениями системных нарушений со стороны центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы .

     К выраженной гиперандрогении  может привести нарушение метаболизма  андрогенов в периферических тканях. Важную роль в обмене андрогенов играют кожа и печень, в которых андростендион превращается в тестостерон, а тот, в свою очередь, в дигидротестостерон, обладающий наиболее выраженной андрогенной активностью [4]. У женщин с избыточной массой тела дополнительными факторами развития гиперандрогении является снижение синтеза ТЭСГ и инсулинорезистентность. В последние годы появилось большое число исследований, посвященных инсулинорезистентности и СПКЯ. Регуляция стероидогенеза в яичниках происходит при участии инсулиноподобных факторов роста, что явилось основанием для определения концепции роли инсулинорезистентности в патогенезе СПКЯ. Инсулинорезистентность представляет собой важную черту СПКЯ, причем в большинстве случаев этот синдром характеризуется гиперинсулинемической инсулинорезистентностью. Многочисленные исследования, проведенные у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела или без нее, позволили установить, что у подавляющего большинства из них присутствуют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (M. Geffner, 1986; A. A. Dunaif, 2000). Причем установлено, что проявления инсулинорезистентности сохраняются у женщин с СПКЯ после удаления обоих яичников или подавления секреции андрогенов аналогами гонадотропинрилизинг-гормона (ГнРГ). У женщин с точечными мутациями в гене инсулинового рецептора, с которыми связано развитие гиперинсулинемической инсулинорезистентности, выявляют СПКЯ (J. Moller, 1988). Приведенные данные дают возможность заключить, что при СПКЯ инсулинорезистентность является причиной заболевания, а гиперандрогения — следствием этого нарушения, а также что гиперинсулинемия может играть ведущую роль в патогенезе СПКЯ. Большинство исследователей связывают гиперинсулинемию при СПКЯ с инсулинорезистентностью (G. M. Reaven et al. 1999; R. L. Rosenfield et al., 2001). В то же время не исключается возможность развития дисфункции β-клеток, что может сопровождаться гиперинсулинемией.  
У 2/3 больных с СПКЯ выявляется повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови за счет избыточной секреции и/или учащения выброса этого гормона в системный кровоток.

       У 95% женщин с  СПКЯ отмечается относительное  повышение содержания ЛГ по  отношению к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), что сопровождается повышением индекса соотношения ЛГ/ФСГ ≥2.

Многочисленные исследования, посвященные изучению влияния инсулина на уровни андрогенов, позволили установить, что в яичниках человека обнаружены рецепторы к инсулину, что, по-видимому, дает основание для предположения об участии инсулина в регуляции их функции. Проведенные in vitro исследования показали, что инсулин может прямо стимулировать продукцию андрогенов и так же, как и инсулиноподобный фактор роста-1, усиливать стимулированный ЛГ биосинтез андрогенов в тека-клетках яичников (J. Cara, 1990). Предполагается, что инсулин увеличивает продукцию андрогенов в яичниках путем стимуляции овариального цитохрома Р450с17, который, являясь бифункциональным ферментом, обладает 17-гидроксилазной и 17-, 20-лиазной активностью, играет ключевую роль в биосинтезе овариальных андрогенов. Инсулин влияет на состояние гиперандрогении не только напрямую, воздействуя на метаболизм яичниковых андрогенов, но и опосредованно, регулируя уровень циркулирующего сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ). Регуляция циркулирующих ССГ инсулином является важным дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогении. Снижение концентрации ССГ является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа как у женщин, так и у мужчин. Вышеизложенное дает основание предположить, что снижение уровня ССГ в крови может свидетельствовать о субклинической или ранней стадии легкой инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии даже у относительно здоровых женщин. 
 
      Инсулин оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез в гранулезных клетках как нормальных, так и поликистозно измененных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ. Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СПКЯ, а взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым параметром этого процесса. Инсулин также может способствовать усилению ЛГ-индуцированной секреции андрогенов тека-клетками, чем и объясняется наличие клинически выраженной гиперандрогении у больных с ожирением и СПКЯ. Показано, что у больных с ожирением и СПКЯ имеется обратная корреляционная зависимость между инсулинорезистентностью и уровнем ЛГ, что также, возможно, свидетельствует о взаимосвязи этих двух факторов. В то же время современные методы антиандрогенного лечения эстроген-гестагенными препаратами, позволяющие уменьшить уровень андрогенов в крови, приводят лишь к частичному снижению инсулинорезистентности. 
       Возможно, у женщин с СПКЯ существует ген или комбинация генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к инсулину. Эти данные согласуются с результатами исследований in vitro, в ходе которых под влиянием инсулина секреция тестостерона тека-клетками яичников женщин с СПКЯ возрастала, а у здоровых женщин не изменялась (R. L. Barbieri, 1986). Кроме того, СПКЯ часто встречается у членов одной и той же семьи, что позволяет предположить участие наследственных факторов в этиологии синдрома, а также значительную генетическую детерминированность инсулиночувствительности у женщин с СПКЯ. Возможно, эта гипотеза может объяснить, почему не у всех женщин с ожирением и гиперинсулинемией развивается СПКЯ.

 
       Из вышеприведенных  данных следует, что существуют  два варианта СПКЯ. Первый вариант  наблюдается у женщин с нормальной  массой тела и физиологическим уровнем инсулина в сыворотке крови и, как правило, имеет более тяжелое течение. При этой форме СПКЯ как консервативные, так и оперативные методы лечения малоэффективны. Второй вариант характерен для женщин с избыточной массой тела (при повышенном уровне инсулина в крови). Эта форма СПКЯ имеет менее тяжелое течение и лучше поддается консервативным методам коррекции. Следует отметить, что в последние годы появилось много работ, в которых приводятся результаты успешного лечения СПКЯ (М. Б. Анциферов и соавт., 2001; Г. Е. Чернуха и соавт., 2001; Р. А. Манушарова и Э. И. Черкезова, 2004; и др.).

 
    Можно говорить о большом многообразии причин, с которыми может быть связано развитие ПКЯ, что объясняет значительный полиморфизм СПКЯ. Это обстоятельство подтверждает существование тесной связи составляющих элементов репродуктивной системы между собой, а также с другими органами и системами. Можно считать, что яичникам отведена роль «биологических часов», или «индикатора» нарушений гормонального гомеостаза. По мере прогрессирования этих нарушений функциональные изменения в яичниках сопровождаются их анатомической перестройкой, соответствующей понятию «поликистоз», что является своеобразным маркером неблагополучия эндокринной системы в целом.

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод о существовании различных по патогенезу и клинической симптоматике заболеваний, сопровождающихся ПКЯ. Можно констатировать, что эти структурные изменения яичников во многих случаях являются определяющим фактором в формировании клинического симптомокомплекса. Вместе с тем необходимо признать факт существования клинического варианта ПКЯ, полностью соответствующего синдрому Штейна-Левенталя в его первоначальной трактовке, когда в развитии гирсутизма и репродуктивных нарушений преимущественную роль играет гиперандрогенная дисфункция кистозно измененных яичников.

       Данное положение  достаточно четко было сформулировано Б.И. Железновым еще в 1982 году. Автор выделил первичный, истинный ПКЯ, или болезнь ПКЯ (БПКЯ), и вторичный ПКЯ, или СПКЯ, который был назван поликистозоподобным синдромом. Однако такое разделение не нашло своего применения в клинической практике, так что в течение нескольких десятилетий для обозначения различных заболеваний, сопровождающихся ПКЯ, использовали единый термин – «синдром поликистозных яичников». По данным Н. И. Бескровной, на 420 операций встретилось всего два случая, когда при увеличении одного яичника другой имел нормальные размеры. Согласно нашим наблюдениям (Е. М. Вихляева, 1981), сделанным на 121 оперированной больной, диагноз синдрома поликистозных яичников был подтвержден морфологически в 115 случаях. Во время операций у 114 больных оказались увеличенными оба яичника (размеры от 4х5х5 до 6х8х10 см); отмечалось утолщение белочной оболочки с характерным серовато-перламутровым оттенком капсулы яичников и просвечивающими мелкими кистами диаметром до 0,5—1,0 см в значительном количестве по всей поверхности последних; у одной больной перечисленные изменения были отмечены лишь в одном из яичников. Помимо того, во время операций были обнаружены различного рода патологические изменения внутренних половых органов В каждом четвертом-пятом случае выявлялись признаки полового инфантилизма (гипоплазия матки, расположение внутренних половых органов высоко в полости большого таза — над входом в малый таз, отсутствие угла между шейкой и телом матки и т. д.).

       Как говорилось ранее,до недавнего времени выделяли три клинических формы СПКЯ:

– яичниковую (с преимущественно овариальной гиперандрогенией);

– надпочечниковую, или сочетанную

(с яичниковой и надпочечниковой  гиперандрогенией);

– центральную, или диэнцефальную

(с выраженными проявлениями патологии гипоталамо-гипофизарной системы).

В настоящее время все больше специалистов в области гинекологической эндокринологии отказываются от подобной классификации СПКЯ, признав ее, как считает Т.А. Назаренко, не только патогенетически не обоснованной, но даже вредной, поскольку она препятствует диагностике других состояний.

Новые подходы к трактовке понятия «синдром поликистозных яичников» и определению критериев диагностики этого заболевания разработаны в Национальном институте здоровья США и приняты на конференции в 1990 году.

Согласно этим представлениям, которые поддерживает все большее количество исследователей, СПКЯ – это диагноз исключения. Для его верификации, кроме наличия гиперандрогении и ановуляции, обязательным является отсутствие таких самостоятельных эндокринных заболеваний, как врожденная дисфункция коры надпочечников, первичная гиперпролактинемия и др. Именно такой «упрощенный» подход к диагностике СПКЯ, по мнению R. Homburg, наиболее обоснован и способен объединить результаты проводимых работ, определить круг нерешенных проблем и создать плацдарм для дальнейших исследований. Использование же множества различных дефиниций синдрома затрудняет определение его этиологии, оценки клинических проявлений и подходов к лечению, а также долгосрочных прогнозов течения этого распространенного заболевания.

Таким образом, термины «склерокистоз яичников», «болезнь поликистозных яичников», «вторичные поликистозные яичники» и соответствующие им «надпочечниковая» и «диэнцефальная» формы СПКЯ следует считать устаревшими, поскольку это терминологическое разнообразие во многом способствует различному пониманию патологических основ заболевания. С сожалением приходится констатировать тот факт, что и термин «синдром Штейна-Левенталя» все реже встречается на страницах современных изданий. Признание этого термина устаревшим С.Н. Хейфец обосновывает тем, что описанная Штейном и Левенталем триада (вторичная аменорея – гирсутизм – увеличенные яичники) является слишком ортодоксальной, позволяющей врачам широко ставить диагноз.

       В свете вышеизложенной  современной трактовки термина  «синдром поликистозных яичников» можно отметить его соответствие понятию клинического симптомокомплекса, описанного 70 лет тому назад чикагскими гинекологами. Это соответствие определяется как наличием у больных гиперандрогении (гирсутизма), хронической ановуляции (первичного бесплодия), так и отсутствием признаков эндокринной патологии. Несомненной заслугой Штейна и Левенталя является предложенная ими методика хирургического лечения больных (клиновидная резекция яичников), которая используется до настоящего времени.

Морфологическая картина

         При поликистозе  яичникаи макроскопически в 3-6 раз  больше яичников здоровых женщин, увеличение обычно двустороннее ,редко асимметричное .По форме яичники могут быть «колбасовидными» ,но, как правило, они сохраняют присущую им в норме овоидную форму. Поверность их гладкая, белесоватая, с перламутровым оттенком, нередко с выраженным сосудистым рисунком. На разрезе выявляется разнообразное количество кистозно-измененных фолликулов диаметром 0,3-0,7 см. Примерно у 65% больных, оперированных по поводу СПЯ, выявляются склерозирование и утолщение белочной оболочки по 0,2-0,4 мм. Ранее, предполагалось, что именно склероз играет ведущую роль  в генезе хронической ановуляции, но затем  было показано, что утолщение капсулы яичников является следствием гиперандрогении. Число примордиальных фолликулов в корковом слое в большинстве случаев соответствует возрасту , но отличительной особенностью яичников при СПЯ являеться кистозная атрезия фолликулов, в процессе которой фолликулярный эпителий дегенерирует и слущивается, в результате чего основная масса таких фолликулов лишена слоя грунулезы. Основнаямасса кистозно-атрезирующих фолликулов персистирует. Внутренняя тека нередко подвергается атрофии, при этом она либо замещается гиалинизированной соединительной тканью, либо, что бывает значительно реже, клетками окружающей овариальной стромы. Желтые и белые тела( т.е признаки овуляции) встречаются крайне редко или полностью отсутствуют. Интерстициальная ткань коркового слоя яичников гиперплазирована, а в ряде случаев возможны очаговые или реже-диффузные склеротические и атрофические изменения интерстициальной ткани. Особой формой СПЯ является стромальный текоматоз яичников, при котором диффузная гиперплазия интерстициальной ткани яичника сопровождается утолщением коркового слоя и появлением эпителиоидных текаклеток , разбросанных по интерстициальной ткани  поодиночке или гнездами, образуя очаги текоматоза различной формы и величины.

Клиника и диагностика.

      Ввиду сложности  дифференциальной диагностики при  синдроме поликистозных яичников  необходимо рассмотреть особенности  клиники и возможности диагностики в зависимости от первопричины, обусловившей развитие заболевания. Синдром поликистозных яичников сопровождается нарушениями менструального цикла, степень тяжести которых обусловлена характером дефекта ферментных систем яичников. Тяжесть этих нарушений различна: олигоменорея или вторичная аменорея; олигоменорея, трансформирующаяся постепенно в ациклические маточные кровотечения; встречаются, хотя и значительно реже, маточные кровотечения, не связанные с менструальным циклом. Первичная аменорея не характерна для синдрома поликистозных яичников. Нарушения менструального ритма сопровождаются хронической ановуляцией, которая влечет за собой функциональное бесплодие, чаще первичное. У части больных заболевание проявляется гирсутизмом различной степени выраженности и ожирением. Сообщаемая в литературе частота появления указанных симптомов определяется не только уровнем системных нарушений, но в определенной мере обусловлена и критериями подбора больных для обследования. Согласно сводным данным литературы, болезнь поликистозных яичников развивается иногда в подростковом возрасте, хотя диагноз чаще устанавливается в более позднем возрасте, обычно при обследовании по поводу бесплодия. Нарушения менструального цикла встречаются у 73% больных (аменорея в 21,5%, олигоменорея в 21,5, гипоменорея в 30% случаев). Гирсутизм выявляется у 90%, ожирение разной степени выраженности — у 46%, преждевременное половое созревание — у 10% больных. Кроме того, у каждой второй больной имеются акне, и в единичных случаях выявляются другие симптомы вирилизации, такие как изменение тембра голоса и гипертрофия клитора (66). Некоторые авторы отмечали при синдроме поликистозных яичников у подростков наличие гиперинсулинизма, липодист-рофии, папиллярно-пигментной дистрофии кожи. По опубликованным данным, у описываемого контингента больных снижена функция печени и нарушен жировой обмен. Сопутствующее развитию заболевания хроническое диффузное поражение печени способствует снижению синтеза альбуминов и компенсаторному повышению синтеза глобулинов.