Адаптивний імунітет. Антигени. Головний комплекс гістосумісності

Набутий імунітет формується протягом життя індивідуума і не передається у спадок, може бути природним або штучним.

Природно  набутий імунітет розвивається після перенесеного інфекційного захворювання, що протікав в клінічно вираженій формі, або після прихованих контактів з мікробними Аг (так звана побутова імунізація). В залежності від властивостей збудника і стану імунної системи організму несприйнятливість може бути довічною (наприклад, після кору), тривалої (після черевного тифу) або порівняно короткочасної (після грипу).

Інфекційний ( Нестерильний ) Імунітет - Особлива форма придбаної несприйнятливості; не є наслідком перенесеної інфекції, обумовлений наявністю інфекційного агента в організмі. Несприйнятливість зникає відразу після елімінації збудника з орга нізму (наприклад, туберкульоз; ймовірно, малярія).

 
Штучно набутий імунітет 

Стан  несприйнятливості розвивається в  результаті вакцинації, серопрофилактики (введення сироваток) та інших маніпуляцій.

• Активно набутий імунітет розвивається після імунізації ослабленими або убитими мікроорганізмами або їх Аг. В обох випадках організм активно бере участь в созда-нді несприйнятливості, відповідаючи розвитком імунної відповіді і формуванням пулу клітин пам'яті. Як правило, активно придбана несприйнятливість встановлюється через не-скільки тижнів після імунізації, зберігається роками, десятиліттями або довічно; у спадок не передається. Вакцино-або імунопрофілактика - найважливіший інструмент в боротьбі з інфекційними захворюваннями - переслідує створення активно придбаної несприйнятливості.

• Пасивно набутий імунітет досягається введенням готових AT або, рідше, сенсибілізованих лімфоцитів. В таких ситуаціях імунна система реагує пасивно, не беручи участь у своєчасному розвитку відповідних імунних реакцій. Готові AT отримують імунізацією тварин (коней, корів) або людей-донорів. Препарати представлені чужорідним білком, і їх введення нерідко супроводжується розвитком несприятливих побічних реакцій. З цієї причини подібні препарати застосовують тільки з лікувальною метою і не використовують для планової імунопрофілактики. Б метою екстреної профілактики застосовують правцевий антитоксин, антирабічний Ig та ін Широке поширення знайшли антитоксини - AT, що нейтралізують токсини мікроорганізмів.

Пасивно придбана несприйнятливість розвивається швидко, зазвичай через кілька годин після введення препарату; зберігається недовго і зникає в міру віддалення донорських AT з кровотоку.

2. Загальна  характеристика антигенів

 
   Антигени - це біополімери, природні або синтетичні сполуки, які розпізнаються лімфоїдними клітинами і здатні викликати імунну відповідь. Остання може проявлятись синтезом антитіл, гіперчутливістю, імунологічною пам'яттю, імунологічною толерантніс тю. Із визначення випливає, що антигени характеризуються такими взаємопов'язаними властивостями: вибірково взаємодіють із спе ціалізованими рецепторами лімфоцитів (антигенна специфічність) і тим самим викликають синтез антитіл, і реагують з ними. Антигенами є білки, деякі природні та синтетичні поліпептиди, полісахариди та їх комплекси з білками, ліпідами, нуклеїнові кислоти.  
   Виходячи з цього, велику кількість різноманітних антигенів містять бактерії, гриби, найпростіші, рикетсії, віруси, клітини і тканини, мікробні отрути, отрути бджіл і змій. Антигени - це органічні речовини мікробного, рослинного і тваринного походження, а також добуті синтетичним шляхом. Антигенами можуть бути як шкідливі, так і нешкідливі для організму речовини. Кількість антигенів у природі зростає за рахунок того, що багато неантигенних речовин набувають антигенних властивостей у суміші чи поєднанні з іншими сполуками. У зв'зку з тим, що природні антигени за своєю структурою досить складні, вони викликають не одну, а декілька імунних відповідей, хоча якась із них у звичайних умовах завжди домінує.  
   Цілий ряд речовин самостійно не можуть викликати імунної відповіді, але якщо вони з'єднуються з високомолекулярними білковими носіями, то такої здатності вони набувають. Ці речовини отримали назву неповноцінних антигенів або гаптенів. Вони є хімічними речовинами з малою молекулярною масою - антипірин, динітрофенол, арсенілати, а також більш складні субстанції: деякі бактеріальні полісахариди, туберкулін, ДНК, РНК, ліпіди. Антитіла, що виникли на комплекс гаптен-білок, здатні реагувати як з цим комплексом, так і з вільним гаптеном.  
   

Основні властивості  речовин-антигенів

 
   Хімічна природа. Відомо, що речовини із складною хімічною будовою мають значну антигенність. Найбільш виражені антигенні властивості притаманні білкам. Теоретично із 20 основних амінокислот можна побудувати 10²⁰ різних за антигенними властивостями поліпептидів. Обов'язковою умовою антигенних властивос тей білків є доступність тирозинових залишків для рецепторів імунокомпетентних клітин. Проте для прояву їх антигенності має значення не тільки хімічна стуктура, але й їх хімічний стан. Білки - антигенні тільки в колоїдному стані. У порівнянні з білками, полісахариди у чистому вигляді рідко є антигенами. Антигенні властивості полісахариди проявляють у складі складних сполук з ліпідами і білками. У той же час хорошими антигенами є поліса хариди клітинної стінки і капсул бактерій, полісахариди тваринного походження, наприклад, глікоген, речовини, що визначають групи крові людини.  
   У комплексі з білками як гаптенні субстанції можуть функціонувати такі ліпіди: кардіоліпін, холестерин, лецитин, кефалін. Вони стимулюють синтез антитіл і реагують з ними.  
   Важливою властивістю антигенів є їх генетична чужорідність . Відомо, що кожний індивідум має свій індивідуальний набір генів, а отже свій набір макромолекул - білків-антигенів. Якраз дякуючи цьому і можливе існування індивідума як такого. Імунна система є тим цензором, контролером, який не допускає в організм речовини з іншою генетичною програмою і слідкує за генетичним складом свого внутрішнього середовища. У зв'язку з цим існує таке визначення антигенів - це речовини, які несуть на собі ознаки чужорідної генетичної інформації.  
   Антигенні відмінності існують між видами і між окремими особами всередині виду. Речовина є антигеном для даного виду, якщо вона генетично чужорідна для її лімфоїдної системи. Ступінь чужорідності є важливим фактором імуногенності антигена. Речовини, дуже подібні за своєю хімічною структурою до власних речовин організму, є слабими антигенами. Речовини, які виконують у різних організмів одну й ту ж функцію, також погані антигени (гемоглобін, інсулін та ін.). У той же час у власному організмі є речовини і тканини, які в період ембріонального розвитку не контактували з лімфоїдною тканиною, а тому лімфоїдна система "не знає" про їх існування. І якщо при певних патологічних процесах ці речовини потрапляют ь у кров, лімфоїдна система реагує на них як на чужорідні (кришталик ока, щитовидна залоза, мозкова тканина, сперматозоїди, казеїн та ін.).  
   Такі речовини є антигенними для власного організму і називаються аутоантигенами . Крім того різноманітні процеси в організмі можуть призводити до часткових змін молекул власного організму (віруси, отрути, хімічні речовини, іонізуюча радіація, температурний фактор), і вони також стають антигенами.  
   Наступною властивістю антигенів є їх макромолекулярність. Чим вища молекулярна маса, чим складніша їх структура, тим кращими антигенами вони є. Як правило, у хороших антигенів молекулярна маса становить десятки тисяч дальтон. Чим більше на поверхні антигена різноманітних кінцевих залишків амінокис лот (-СООН, -ОН, -SО₃Н), моно- і дицукрів, так званих детермінантних груп, тим кращі антигенні властивості він має.  
   Специфічність антигена. Як правило, будь-який антиген складається з двох частин високомолекулярного носія, який забезпечує макромолекулярність, молекулярну масу (це білок або полісахарид) і детермінантної групи, від якої залежить специфічність антигена. На одному носієві може бути багато детермінант них груп, і на кожну з них синтезуються окремі антитіла (рис. 7.1) .  
   Специфічність антигена зумовлена не тільки структурою детермінантної групи, але і її просторовим розміщенням. Речовини з однаковими детермінантами, але з різним її просторовим розміщенням (орто-, парарозміщення, L- i D-структури) відмінні в антигенному відношенні. Детермінанти специфічності білкових антигенів є комбінацією залишків амінокислот, які створюють певну трьохпросторову конфігурацію, олігопептиди, кінцеві амінокислоти.  
   Імунологічна специфічність антигенів полісахаридного походження визначається складом цукрів і типом зв'язку. Цими детермінантами можуть бути моно-, ди- і трисахариди, які складаються із 5-6 простих цукрів. Роль носія, напевне, полягає в тому, що він стабілізує стереохімічну структуру детермінанти в найвигіднішому положенні для з'єднання з активним центром антитіла.  
   Розрізняють таке поняття як валентність антигена. Валентність антигена - це кількість детермінантних груп на його молекулі. Неповноцінні антигени, як правило, мають лише одну детермінантну групу і тому є одновалентними.  
   Детермінантні групи антигена розпізнаються рецепторними структурами антитіл та імунокомпетентних клітин. Їх називають епітопами. Епітоп - це та частинка антигена, яка з'єднується з активним центром антитіла (ідіотопом ).  
    Велике значення для антигенних властивостей речовини має стабільність конструкції молекули, її жорсткість. Желатин, маючи високу молекулярну масу, є поганим антигеном через нестабільність конструкції молекули, яка обертається навколо своєї осі. Якщо структуру молекули за допомогою відповідних речовин стабілізувати, то желатин стає добрим антигеном.  
   Види специфічності. Як ми вже говорили, специфічність антигенів визначається особливостями хімічної структури, їх детермінантними групами (епітопами). Розрізняють специфічність видову, групову, типову, органну, тканинну, гетероспецифічність.  
   Видова специфічність. Кожен вид організму має в органах і тканинах свої характерні антигени. Ці антигени носять назву видових.  
   У різних індивідів одного й того ж виду однакові білки відрізняються за антигенними властивостями, що обумовлено генотипічно. Ці відмінності називаються алотипічними .  
   Групова специфічність. Серед тварин одного й того ж виду є групи, які відрізняються специфічними антигенами. Такі антигени, спільні для груп тварин чи людей, називаються груповими або ізоантигенами. У людей розрізняють 14 груп за ізоантигенами еритроцитів, існує також система HLA (лейкоцитарних антигенів), яка відіграє головну роль у реакціях гістосумісності. Проте у повсякденній практиці найчастіше використовується визначення основних чотирьох груп крові, які асоційовані з наявністю відповідних антигенів на еритроцитах: при наявності антигена А (група А), В (група В), АВ (група АВ), при відсутності антигенів АВ (група О). Їх визначення має вирішальне значення при переливанні крові. Основна схема переливання крові подана нижче (рис. 7.2).  
   Типова специфічність. Ці антигени обумовлюють відмінності серед штамів одного і того ж виду мікробів. За такими типовими антигенами розрізняють окремі типи стрептококів, менінгококів, ботулінового токсину тощо.  
   Під гетероспецифічністю розуміють такий стан, коли у різних видів знаходять однакові антигени. Наприклад, так званий антиген Форсмана знаходять у сальмонел, баранячих еритроцитах, нирках гвінейської свинки. Загальні антигени часто зустрічаються в тканинах тварин і мікроорганізмів.  
   Органна специфічність. Тканини кожного органу мають специфічну хімічну будову, отже, містять специфічні лише для конкретного органу антигени. Такі антигени виявлені в нервовій тканині, нирках, щитовидній залозі, печінці, .легенях.  
    Антигени, які виявляються тільки у певній тканині, називають ся тканинними і говорять про тканинну специфічність .  
   Розрізняють ще тимусзалежні і тимуснезалежні антигени.  
   Тимусзалежні антигени - це такі антигени, для імунної відповіді на які потрібна допомога Т-лімфоцитів. Вони повинні мати хоча б одну детермінанту (гаптен) для В-лімфоцита і детермінан ту (носій) для Т-лімфоцита, за допомогою яких вони взаємодіють із цими імунокомпетентними клітинами. Такими антигенами є деякі білки сироватки, еритроцити барана тощо.  
   Тимуснезалежними називаються антигени, для імунної відповіді на які не потрібна допомога Т-лімфоцит ів. Це високополі мерні білки і полісахариди. Молекули цих антигенів мають значну кількість однозначних детермінантних груп.  
   

3. Антигени  бактерій і вірусів

 
   Вам відомо, що до складу мікроорганізмів  входять білки, полісахариди, сполуки  білків з полісахаридами і ліпідами, нуклеїнові кислоти. Складністю хімічної будови бактерій зумовлена їх мозаїчність в антигенному відношенні. У бактерійній клітині містяться різноманітні антигени і гаптени, які поділяються на дві групи: групові - загальні для декількох видів бактерій і специфічні видові - притаманні тільки даному виду і відсутні в інших видів.  
    Варіанти в межах виду розрізняються за антигенами, специфічними для сероварів. Використовуючи специфічні антисироватки, можна диференціювати мікроорганізми в межах роду і виду. Найбільш складними в хімічному відношенні продуктами мікробного походження є білки. Дуже багаті білками мікросомні фракції бактерій. Серед протеїнів бактерій найбільше значення як антигенні субстанції мають муко-, хромо- і нуклеопротеїни. В клітинах сальмонел розрізняють соматичний - О-, джгутиковий - Н- і капсульний К-антигени, кожен з яких стимулює синтез специфічних антитіл (рис. 7.3).  
   У клітинній стінці грамнегативних бактерій міститься ендотоксин - ліпополісахарид (ЛПС), який є антигеном. Ендотоксини грамнегативних бактерій є полімерами і мають подібну структуру незалежно від виду бактерій. Молекули ЛПС складаються з гідрофіль ної полісахаридної частини і з гідрофобної - ліпіду А. Специфічність сальмонел залежить від структури специфічних бокових ланцюгів ліпополісахариду, які побудовані з гексоз, пентоз тощо.  
   У клітинній стінці стафілококів знаходяться два видоспецифі чні антигени. Антиген А - специфічний для S. aureus (тейхоєва кислота) і антиген В - специфічний для сапрофітних стафілококів. Антигенні властивості мають і позаклітинні продукти стафілоко ків гемолізини, лейкоцидин, ентеротоксин і коагулаза.  
   Антигени вірусів. Кожен вірус є складною сукупністю антигенів (рис. 7.4). Ступінь цієї складності визначається кількістю вірусоспеци фічних білків. Особливою властивістю вірусів як антигенів є здатність до реплікації, завдяки якій збільшується період впливу антигена на імунну систему. Більшість вірусних антигенів виявились тимусзалежними. Високими імуногенними властивостями володіють пептиди вірусних глікопротеїдів, які містять гідрофільні групи (гемаглютинін вірусу грипу, поверхневий антиген вірусу гепатиту В, антигени вірусів сказу, ящура).  
   Знання антигенної будови бактерійних клітин необхідне для серологічної ідентифікації мікробної культури, отримання вакцинних препаратів, діагностичних і лікувально-профілактичних сироваток.  
    Перехресні антигени ссавців і мікроорганізмів  
   Виявлено загальні антигени у стрептококів і клітин ендокарда, клапанів серця і нирок. Коклюшні бактерії мають спільні антигени з нервовою тканиною кролика, ряд штамів кишкової палички - з ізоантигенами А і В еритроцитів людини. З еритроцита рними антигенами мають спільні антигени і холерний вібріон, збудник чуми, бактерії тифо-паратифозної групи, вірус віспи.  
   Перехресні антигени мікробів і вірусів можуть стимулювати в організмі синтез антитіл (аутоантитіл), які пошкоджують відповідні тканини організму. Такі патогенетичні механізми досить чітко проглядаються при ревматизмі, виразковому коліті, деяких ускладненнях після вакцинації.  
   

В основі невдач по приживлення алло - І ксенотрансплантатів - Розпізнавання «свого» і «чужого» - основоположний принцип функціонування імунної системи. Впізнавання «своїх» клітин забезпечує система мембранних глікопротеїнових рецепторів, присутніх на поверхні всіх клітин організму. Ці глікопротеїни складають головний комплекс гістосумісності - МНС [от англ. major histocompatibility complex].

Розбіжність цих  глікопротеїнів між трансплантатами  і клітинами організму-реципієнта призводить до розвитку імунної відповіді, тобто молекули МНС проявляють властивості  Аг. Тому їх називають Аг гістосумісності, а кодують їх гени - генами гістосумісності. Система МНС забезпечує біологічну індивідуальність кожного організму і строго контролюється генами гістосумісності.

У людини комплекс МНС іноді називають HLA [от англ. human leucocyte antigen, Аг лейкоцитов человека]. Б системі HLAвідомо більше 100 Аг, згрупованих в регіони HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, HLA-DR. Їх освіта контролює локус HLA, Що складається з ряду сублокусом, розташованих в хромосомі 6. Експресія Аг HLA в різних органах сильно варіює: вона найбільш виражена на лімфоцитах та клітинах шкіри, менше - в легенях, печінці, нирках, кишках, серці та судинах, а в найменших кількостях такі Аг присутні на мембранах клітин ЦНС.

Інтенсивність, тривалість і результат реакцій відторгнення визначаються ступенем антигенних відмінностей між донором і реципієнтом; рівнем реактивності реципієнта; характером трансплантата, наявністю в ньому лімфоїдної тканини, питомою вмістом Аг гістосумісності і т.д.

 
Гени головного комплексу гістосумісності. Сильні антигени. 

Всі гени гістосумісності поділяють на дві категорії:

Гени  головного комплексу гістосумісності кодують «Сильні» Аг, Що викликають у реципієнтів швидке відторгнення трансплантатів. При трансплантації тканин (органу) від індивідуума, несумісного з «Сильним» Аг МНС, Трансплантат відторгається протягом 1-2 тижнів. Повторна трансплантація тканини від того ж донора супроводжується прискореним руйнуванням трансплантата. Формування імунної пам'яті до даного набору трансплантаційних Аг відбувається за 4-5 добу і зберігається протягом багатьох років.