Вирустық гепатиттер

Вирустық гепатиттер.

Вирустық гепатиттер - жалпы клиникалық синдромдармен сипатталатын аурулар тобы - күрделі глобалді проблема. СНГ жыл сайын гепатит А 1 млн астам адам аурады. Ал гепатит В жұқтыратын санын айту қиын, 50 млн астам адамнан кем емес. ВОЗ мәліметтері бойынша дүние жүзінде гепатит В вирусын тасымалдаушылар саны 1 млрд. астам адам. Гепатит А адамның жұқпалы аурулар арасында экономикалық қатер келтіруде алдынғы орында келеді.

Алғаш рет инфекциялық гепатитті басқа да бауыр аурулар арасынан бөлек нозология екенін дәлелдеген орыс дәрігері С.П.Боткин, 1888 жылы. Сондықтан ауруды көп жылдар бойы Боткин ауруы деп атап келген. Инфекциялық гепатит фекальды-оральды жолмен жұқтырылады. Сонымен қатар, ХХ ғасырдың 30-шы жылдары сары қызбаға (желтая лихорадка) қарсы егкендер арасында жаппай адамдардың сарғаю байқалғандықтан, гепатиттің екі түрін ажыратқан. Біріншісін инфекциялық гепатит, ал парентералық манипуляцияда таралған гепатитті - сарысулық гепатит деп атады. Бірақ екі түрі де инфекциялық гепатитке жатады. 1947 жылы Мак-Каллум инфекциялық гепатитті - гепатит А, ал сарысулық гепатитті - гепатит В аталуын ұсынды. 1973 жылы БДСҰ (ВОЗ) осындай ауру аталуын заңдандырды.

1974 жылы гепатит  А және В емес вирусы анықталған, ал 1977 жылы дельта гепатит вирусы табылды.

 

Вирустық гепатит А (НАV)

Вирустық гепатит А - адамның жұқпалы ауруы, бауыр зақымдануынан сарғаю және интоксикация байқалады. Гепатит А вирусын 1973 жылы С.Фейнстон қарамағында істеген зерттеушілер иммундық электрондық микроскопия арқылы және шимпанзе мен мармозет маймылдарына жұқтырып тапқан. Иммунды электронды микроскопия әдісінің негізі - гепатит А науқасының нәжісі фильтратына  арнайы антиденелер (реконвалесценттің сары суы) қосылады. Қоспаны электрондық микроскоппен қарағанда вируспен байланысқан агрегатты көруге болады.

Гепатит А вирусының пішіні сфералық формада, вирион диаметрі 27 нм. Геномы - біржіпті позитивті РНҚ м.м. 2,6 МД. Симметрия түрі куб тәрізді - икосаэдр. Капсид 32 капсомерлерден түрады, 4 полипептидтерден құралған (VP1-VP4). Гепатит А вирус өз қасиеттері бойынша Enterovіrus туысы, Pіcornavіrіdae тұқымдастығына (энтеровирус 72) жатады. Антигендік құрылысы бір қалыпты. НАV маймылдар организмінде жақсы көбееді. Көп жылдар бойы вирусты өсіріп алу қиынға соққан, тек 80-ші жылдары макака-резус (дақыл FRhK-4) пен жасыл көк мартышкалардың (дақыл 4647) бүйрек эмбрионы ұлпаларында өсіріп алды.

Резистенттілігі  Вирус жоғары температураға, қышқылға, май ертінділеріне, дезинфекциялайтын ертінділерге төзімді, төменгі температурағада жақсы шыдайды. Сондықтан сыртқы қоршаған ортада вирус өте тұрақты, ұзақ сақталады. Бөлме температурасында бірнеше апта сақталады, 600С қыздырғанда 4-12 сағатта инфекциялық қасиетін сәл бәсендетеді, ал 850С тез айырылады. Хлорға өте төзімді болғандықтан су қойнауларындағы барьерлер-фильтлерден өте алады.

Эпидемиологиясы. НАV адамға өте патогенді. БДСҰ мәліметтері бойынша (1987) ауру дамуы үшін тек 1 вирион қажет. Бірақ жұқпалы дозасы жоғары болады. Инфекцияның жұқтыру көзі науқас адам. Вирус науқастан көп мөлшерде сыртқы нәжіспен шығады сарғаю басталар алдында 12-14 тәулік бүрын және сарғаю кезеңі 3 аптасы бойына. Жұқтыру механизмі - фекальды-оральды, ең алдымен ластанған су арқылы, тұрмыстық қатынаста және тағамдар арқылы. Ластанған су арқылы таралуы ең бірінші басты жұқтыру механизмі. Ауалы-тамшылы жолмен де таралады. Тұрғындардың сезімталдығы жоғары. Жиі 14 жасқа дейінгі балалар ауырады. Мезгілі - күз-қыс айлары.

Патогенезі, клиникасы. Инкубациялық кезеңі 15-50 тәулік, орташа - 28-30 тәулік, вирустың жұқтыру дозасына байланысты. Организмге түскен соң вирус регионарлық лимфа түйіндерінде көбееді, қанға түседі, одан әрі бауыр клеткаларына жетіп жедел түрде өтетін диффуздық гепатит тудырады. Гепатоциттер мен бауырдың ретикулоэндотелиялық элементтерді зақымдайды. Бауырдың дезинтоксикациялық және қорғаныс қызметін бұзады. Бауыр клеткаларын зақымдауы белоктар, көмірсулар және пигменттік зат алмасуын бұзады, сондықтан қанда кей ферменттер деңгейі жоғары болады (альдолаза, аминотрансфераза ж.т.б.).

Гепатит А негізгі клиникалық көрінісі - сарғаю: инкубациялық кезеңі, продромалық кезеңі (сарғаю алды), сарғаю кезеңі, реконвалесценция. Сонымен қатар, көп жағдайларда ауру сарғаюсыз, симптомсыз өте алады (“айсберг феномені”).

Аурудан соң дамитын иммунитет тұрақты, ұзаққа созылады, вирусты нейтралдайтын антиденелер мен иммундық есте сақтайтын клеткаларымен қалыптасады.

Микробиологиялық диагностика әдістері. Гепатит А диагностикасына (маймылдарды жұқтырудан басқа) әр түрлі иммунологиялық әдістер ұсынған: комплементі байланыстыру реакциясы (КБР), иммунофлуоресцентті әдіс, иммундық жабысудың гемагглютинациясы (вирустық АГ + антидене комплемент көмегімен эритроциттерге адсорбцияланады және оларды жабыстырады). Бірақ бұл әдістерді сирек қолданады, себебі арнайы вирустық антигендер аз болады, ал иммунофлуоресценция реакциясы бауыр биотоптарын (биопсия) қажет етеді. Өте нақты әдіс болып иммундық электрондық микроскопия есептелінеді, бірақ жүргізуі өте қиын, қымбат түрады. Сондықтан иммунологиялық реакциялардан иммуноферментті анализ қолданады, ең алдымен иммуноглобулин М табу. “Диагна-геп” тест-система қолданады, жұмыс істеу принципі мынады. Полистеролды шүнқырлардың түбіне 1gM қарсы антиденелер жабыстырылған (М антииммуноглобулиндер), оған науқастың қан сары суы қосылады. Егер сары суда ІgM бар болса, олар бір-бірімен әсер етеді. Сосын қоспаға арнайы вирустық антиген (НАV) қосылады. Инкубациядан соң қоспаны шаяды, хрен пероксидазасына таңбаланған вирусқа қарсы антиденелер қосылады. Егер қосылған 4 ингредиент бір-бірімен байланысса төрт қабатты “сэндвич” пайда болады: антииммуноглобулин М + иммуноглобулин М (науқастың сары суындағы гепатит А вирусына қарсы пайда болған + вирустық антиген + ферментпен таңбаланған антивирустық антиденелер. Осы комплексті ажырату үшін ферментпен әсер ететін субстрат қосады. Ферментпен әсер еткенде түсі өзгереді. Қорытындыны спектофотометрде немесе фотоколориметрде анықтайды. ІgM анықтауы вирустық гепатитті” жедел түрде болуын айқындайды. Аурудың сонында ІgM жойылады, ал ІgG ұзақ сақталады, иммунитетті қалыптастырады. Гепатит А вирусын табу үшін ДНҚ-зонд әдісі ұсынылған. ДНҚ зонды ретінде комплементарлы вРНҚ қолданады.

Арнайы сақтандыруы. Көп жылдар бойы гепатит А күресіне жоспарлы гаммаглобулин енгізілген. Бірақ осындай пассивті серопрофилактика ауруды төмендетпеді. Соңғы жылдары вакцино-профилактика қолдануда. Зерттеуде келесі вакциналар анықталған:

1. Толық вириондық - формалинмен әлсіретенкен вирустан  жасалған;

2. субвириондық - ыдыратылған вириондардан дайындалады;

3. химиялық - химиялық  жолмен тапқан аналогтардан дайындалады;

гендік-инженерлік вакцина (НАV геномы осповакцина вирусының геномына ендірілген).

Жоғары эффективті вакциналар алынатын болса гепатит А ауруын едәуір төмендетуге болады.

Науқас адаммен байланыста болғандарға жедел түрде гаммаглобулинопрофилактика жүргізіледі.

Емдеуі. Арнайы емі жоқ. Бауыр қызметін жаңдандыратын, дезинтоксикалық қасиеттері бар препараттар, диетотерапия қолданады.

 

Вирустық гепатит В (НВV)

Гепатит В - адамның жұқпалы ауруы, клиникалық көрінісі вируспен зақымданған бауырмен байланысты. Бұл гепатит түрі ең қауіпті болып саналады.

НВV антигенің алғаш рет тапқан Б. Блюмберг, 1964 жылы австралия аборигенінің қан сары суында кездестірген, ал қоздырғыштың өзін 1970 жылы Д.Дейн басқарған зерттеушілер тапты. Сондықтан алғашында қоздырғышты Дейн бөлшектері деп аталған. Кейінірек вирион құрамындағы геномдық ДНҚ, ви-рустық ДНҚ-тәуелді ДНҚ полимеразасы анықталған. Сонымен қатар, вирионның құрамында 3 негізгі антигендер табылған:

НВsAg - беткейлік немесе ертінді, автралиялық антиген

НВcAg - жүрек антигені (cor-антиген)

НBeAg - антиген е, вирионның жүрегінде орналасады, НВcAg қарағанда, вирион құрамында және өзінше бөлек қан айналымында таралады, НBeAg гепатоциттерден НВV қарқынды түрде репликацияланғанда қанға түседі.

Беткейлік антиген - НВsAg үш түрлі морфологиялық вариантта кездеседі:

Толық вирионның суперкапсиді;

Сфералық формада диаметрі 20 нм. Көп мөлшерде кездеседі;

Жіп секілді, ұзындығы 230 нм.

Химиялық құрамы барлығында бірдей. НВsAg құрамында 1 жалпы а антигені бар және типке сәйкесті детерминанттар: d/y және w/r, сондықтан НВsAg 4 негізгі тип астылары болады - adw, adr, ayw ayr. А антиген вирустың субтип-теріне жалпы қиылыса қалыптасатын иммунитетке жауапты.

Толық вирион - Дейн бөлшектері - сфералық формада, диаметрі 42 нм. Вирионның суперкапсиді 3 белоктан құралған: негізгі, үлкен, және ортанғы. Геном капсидтің ішінде орналасады және екі жіпті сақиналы ДНҚ. М.м. 1,6 МД. ДНҚ 3200 нуклеотидтерден түрады. Вирион жүрекшесінде геномдық ДНҚ басқа вирустық ДНҚ-тәуелді ДНҚ полимераза орналасады. ДНҚ 4 геннен құралған (S, C, P, X). S гені вирус қабығының белогын синтездейді, НВsAg антигені туралы барлық ақпаратты сақтайды. Сонымен қатар, осы ген қабаттың ортанғы және үлкен белоктар синтезін кодтайды. С гені капсидтық белоктардың синтезін қадағалайды НВcAg және НBeAg. Бұл белоктар бір генмен қадағаланғанымен, олардың трансляциясы әр түрлі. Р гені ең үлкен ген, вирустың репликациясына қатысты ферменттер синтездейді, яғни кері транскриптазаны. Х гені барлық вирустық гендердің экспрессиясын реттейтін белоктар синтезін қадағалайды.

  Беткейлік  антиген құрайтын белоктар гликозирленген (gp) және гликозирленбеген түрде болады. Гликозирленген белоктар қатарына gp27, gp33, gp36 және gp42 кіреді. НВV суперкапсиді басты немесе негізгі S-белоктар (92%), ортанғы М-белоктан (4%) және үлкен немесе ұзын L-белоктан (1%) тұрады.

Негізгі белок - р24/ gp27, немесе негізгі белок (S-белок) НВV  сыртқы қабатының негізгі компоненті.

Үлкен белок - р39/gp42, немесе ұзын белок (L-белок) НВsAg барлық формаларында кездеседі. Вирионның морфогенезінде және олардың клеткадан шығуына қатысады.

Ортанғы белок - gp33/gp36, немесе белок М НВsAg барлық формаларында кездеседі. Негізгі қызметі НВV бауыр клеткала-рын тани алады. Жоғарыда аталған белоктардың иммуногендік қасиеті өте жоғары және олардың детерминанттары вирионның беткейінде орналасады. Сондықтан осы антигендерге қарсы организмде түзілген антиденелер гепатит В қарсы қалыптасатын иммунитетте маңызы зор.

Вирустық белоктар синтезі қатал түрде транскрипция мен трансляция деңгейінде қадағаланады. Ен алдымен ген S өте жоғары ұйымдастырумен және стероидтық гормондар көмегімен бауыр клеткаларында өтеді. Осы себептен, созылмалы гепатит В мен бауыр рагі (гепатома) ер адамдарда жиі кездеседі. Ал әйелдерде стероидты гормондар деңгейі төмен.

Үлкен L-белок аз мөлшерде синтезделеді. Олар көбінесе инфекциялық вириондар беткейінде орналасады. Ал негізгі белок пен ортанғы белок көп мөлшерде синтезделіп, беткейлік антиген құрамында гепатоциттерден бөлініп отырады. Қан сары суында жетілген вириондар санына қарағанда осы белоктар мен антигендердің саны көп болады. Беткейлік антигеннің саны 1 мл қанда 1011-1013.

Гепатит В вирусы жаңа вирустар Нepadnavіrіdae тұқымдастығына кіреді. Осыған ұқсас басқа гепаднавирустар әр түрлі жануарларда кездеседі (тиіндерде, бурундуктер, пекин үйректерінде).

Гепаднавирустардың репликациясында бір ерекшелігі бар, яғни геномдық ДНҚ репликациясы аралық звено - РНҚ арқылы өтеді, кері транскриптаза механизмі көмегімен өтеді.

 

Гепатит В вирусының өмірлік циклы.

Клеткаға адсорбциялануы

Клеткаға эндоцитоз механизмі бойынша енуі (вирусы бар клетка мембранасы ішке қарай бүгілуі→көпіршік пайда болады→лизосома→ нуклеокапсидтің шығуы және вирустың геномы гепатоцит ядросына енуі).

Клетка ішінде көбеюі

Вирус клеткаға енгенде ДНҚ қысқа тізбегі ұзарады. Ядрода клеткалық ДНҚ-тәуелді РНҚ-полимеразасы 3500 нуклеотидтерден түратын РНҚ (прегеном) және вирустық белоктар синтезіне арналған мРНҚ синтездейді. Содан кейін прегеном мен вирус-тық ДНҚ-полимераза жаңадан синтезделген капсидке оралады да цитоплазмаға түседі. Осы жерде прегеномның транскрипциясы өтеді, яғни жаңа вирустық ДНҚ қысқа минус-жібі синтезделеді. ДНҚ минус-жібі синтезделіп болғанда прегеномдық РНҚ жойылады. Вириондық ДНҚ-полимераза “минус-жіпте” “плюс-жіп синтездейді”. Вирустық ДНҚ енді екі жіпті болады, клетканың ішінде ұзақ сақталады, қайтадан репликациялау үшін клетканың ядросына ауысады. Егер жаңадан пайда болған вирустық бөлшек репликацияланбайтын болса, нуклеокапсид гепатоцит мембранасынан өткенде суперкапсидке оралады, онда ДНҚ жібі ұзаруы бірден тоқтайды. Сондықтан ДНҚ жібі әр түрлі ұзындықта болады. Гепатит В жедел формасында қанда келесі серологиялық маркерлер пайда болады: НВsAg, НвеAg, және антиденелер (ІgM, ІgG); анти-НВсAg, анти-НВеAg және НВsAg.

Гепатит В вирусы құрамында онкоген жоқ, бірақ вирустық ДНҚ клетканың хромосомасының әр бөліміне енгенде, хромосомада түрлі генетикалық өзгерістер болуы мүмкін - делеция, транслокация, амплификация. Осылардың нәтижесінде бауыр рагі дамиды - гепатит В ең ауыр асқынуы.

Резистенттілігі. Гепатит В вирусы өте төзімді. Бөлме температурасында 3 ай бойы сақталады, мұздап қатып қалған күйінде көптеген жылдар бойы. Вирус автоклавтан өткенде ғана жойылады, 30 минут қайнатқанда, ыстық бумен 1800 60 минут аралықта, 600С қыздырғанда - 10 сағат аралықта инфекциялық қасиеті жойылады. Қышқыл ортаға төзімді, ал сілтілі ортада ыдырайды. Вирус Н2О2, хлорамин, формалин, фенол  және ультра күлгін сәулесі әсерінен жойылады.

Эпидемиологиясы. Гепатит В вирусының жұқтыру көзі тек адам. Егер гепатит В парентералық жолмен ғана жұғады десек, енді вирус әр түрлі секреттер мен экскреттерде кездеседі: сілекейде, мұрын жұтқыншақ шырышында, нәжісте, көз жасында, спермада, менструалық қанда ж.т.б. Сондықтан, жұқтыру тек парентералық жолмен ғана емес, жыныстық жолмен, тік (аданад ұрыққа) берілуіде болады, яғни әр түрлі жолдармен жұқтырылады.

НВV таралуына вирустасымалдаушылар көп маңызы бар, БДСҰ ақпараттары бойынша тасымалдаушылық дүние жүзіндегі тұрғындардың 0,1-ден 20% кездестіруге болады.

Патогенез, клиникасы. Вирус гематогенді жолмен бауырға түседі. Гепатит патогенезінде маңызды рольді аутоиммунды гуморальдық және клеткалық реакциялар алады. Гепатоциттер зақымдануы тек вирустың әсері ғана емес, ең алдымен адамның иммунологиялық реакцияларымен байланысты. Бұл өзгерістер вирустық белоктар әсерінен гепатоциттердің мембранасы бұзылады, ал бұзылған бауыр клеткаларына аутоантиденелер пайда болады. Сонымен дамыған созылмалы гепатит пен бауыр циррозы аутоиммунды ауруларға жатқызуға болады.

Гепатоцитер мембранасында орналасқан вирустық белоктарға қарсы пайда болған клеткалық аутоиммундық реакциялар Т-цитотоксикалық лимфоциттер мен бауырдың басқа да киллерлік клеткалары көмегімен өтеді. Сондықтан, бауырдың жедел дистрофиясы гетеротрансплантаттың ыдырау (отторжение) реакциясы деп білуге болады.

Инкубациялық кезеңі 45 тәуліктен 180 тәулікке созылуы мүмкін, орташа 60-90 тәулік. Гепатит В клиникалық көрінісі әр түрлі:

А) ауру латентті түрде өтеді, тек лабораториялық тексерулерде анықталады; В) Айқын сарғаю формада;

С) Қатерлі түрде, науқас қайтыс болады.

Сарғаю алындағы кезеңі бірнеше күннен көптеген апталар созылуы мүмкін. Сарғаю кезеңі ұзаққа созылады келесі симптомдармен көрінеді - сарғаю, гипербилирубинемия, зәр қоныр болады, көз склералары сарғаяды. Ұзаққа созылған кезеңі 15-20% науқаста кездеседі, ал 90% науқастарда созылмалы гепатит дамиды. Балаларда гепатит В женіл түрде және жиі сарғаюсыз өтеді, ал жас балаларда - симптомсыз дамиды.