Генетика человека

Часто, даже если на первый взгляд болезнь кажется истинно рецессивной, у гетерозигот можно выявить некоторые функциональные особенности, которые усиливаются под действием внешних факторов. Эти особенности могут быть как вредными, так и полезными для организма. Даже у внешне здоровых гетерозигот по рецессивному аллелю, подавляющему функцию, часто имеются метаболические нарушения и всегда изменяется концентрация определенного белка. Например, с клинической точки зрения серповидноклеточная анемия - рецессивная болезнь, при которой гетерозиготы здоровы. Однако у гетерозигот отмечают незначительные нарушения концентрационной способности почек , нарушения адаптации сердечно-сосудистой системы к высоте и нарушения адаптации дыхательной системы к высоте , а также полезную особенность - повышение устойчивости к малярии .

Возможно, функциональные особенности  у гетерозигот при рецессивных болезняхраспространены сильнее, чем это принято считать, и они участвуют в развитии болезней, которые обычно относят к полигенным . Например, гетерозиготы по генам, вызывающиматаксию-телеангиэктазию или другие болезни, обусловленные нарушением репарации ДНК , предрасположены к злокачественным новообразованиям ; гетерозиготы по гену, вызывающемугомоцистинурию , - к сосудистым болезням ; гетерозиготы по гену, вызывающемунедостаточность альфа1-антитрипсина , - к легочным болезням .

Гетерозиготность по генам, мутации в которых вызывают известные рецессивные болезни, вносит основной вклад в разнообразие биохимических процессов и клинических проявлений. При доминантных болезнях ситуация иная.

Истинно доминантных болезней , таких, как болезнь Гентингтона , очень мало. В большинстве же случаев доминантных болезней гомозиготы встречаются редко, и заболевание у них обычно протекает тяжелее, чем у гетерозигот, - то есть имеется неполная доминантность. Примерами могут быть семейная гиперхолестеринемия и ахондроплазия .

Термин кодоминантный , сравнительно редко используемый в медицине, описывает ситуацию, например с аллелями групп крови A и В, когда наличие одной антигенной детерминанты не влияет на наличие или отсутствие другой.

Дополнительные сложности  возникают из-за того, что клинические  проявления у гетерозигот изменчивы и по ним трудно отнести болезнь к доминантным или рецессивным. Если у гомозигот клиническая картина обычно позволяет точно поставить диагноз, то у гетерозигот симптомы могут быть выражены слабо и далеко не у всех. Однако для лечения или медико-генетического консультирования удобно определить болезнь как доминантную или рецессивную, несмотря на условность такого деления.

Понятие доминантности и рецессивности должно относиться к конкретным аллелям. Так, мутации одного гена, вызывающие несовершенный остеогенез , могут быть как доминантными, так и рецессивными. Если ген представлен двумя разными мутантными аллелями, больных относят к смешанным гетерозиготам (не путать с двойными гетерозиготами , то есть гетерозиготами по двум разным генам). Чаще всего у смешанных гетерозигот имеются два разных рецессивных аллеля, но фенотипические гомозиготы по доминантным признакам (например, при семейной гиперхолестеринемии ) также могут быть смешанными гетерозиготами.

Если болезнь вызывают два аллеля - доминантный и рецессивный, то гетерозиготы по рецессивному аллелю будут внешне здоровы, гетерозиготы по доминантному аллелю и смешанные гетерозиготы - больны, но клиническая картина у смешанных гетерозигот будет иной (обычно болезнь протекает тяжелее). Это, вероятно, наблюдается при несовершенном остеогенезе .

Мутантные аллели приводят к  подавлению, нарушению или изменению  функции гена. Аллель, потерявший способность  экспрессироваться или кодирующий нефункциональный белок, часто называют нулевым . Большинство подавляющих функцию аллелей рецессивны, к ним относятся аллели, вызывающие недостаточность ферментов у человека , и большинство нулевых аллелей, известных у мышей. Однако, если половинной концентрации белка недостаточно для нормальной жизнедеятельности, у гетерозигот по нулевому аллелю развивается болезнь. Вызывает ли мутация доминантную или рецессивную болезнь, определяется двумя факторами:

- влиянием мутации на  функцию генного продукта и

- устойчивостью биологической  системы к нарушению функции  именно этого генного продукта.

Мутации в устойчивых системах чаще вызывают рецессивные признаки, а в менее устойчивых - доминантные.

Мутации в генах ферментов  обычно вызывают рецессивные болезни. Содержание ферментов обычно выше, чем это необходимо для поддержания  нормальных концентраций субстратов и  продуктов реакции, поэтому даже существенное изменение активности ферментов часто не влияет на скорость метаболизма.

В то же время гетерозиготность по аллелям, подавляющим функции, - причина нескольких формпорфирии , семейной гиперхолестеринемии и несовершенного остеогенеза .

При рецессивных болезнях наличие остаточной активности фермента облегчает течение болезни, так  происходит при некоторых нарушениях обмена аминокислот и лизосомных болезнях накопления .

У гетерозигот по доминантно-негативному аллелю аномальный белок, кодируемый мутантным аллелем, нарушает функцию белка, кодируемого нормальным аллелем. Доминантно-негативные аллели обычно кодируют белки, которые в качестве субъединиц входят в состав более сложных структур или взаимодействуют с другими белками или нуклеиновыми кислотами. У гетерозигот по доминантно-негативному аллелю болезнь протекает в более тяжелой форме, чем у гетерозигот по нулевому аллелю. Например, при несовершенном остеогенезе некоторыемиссенс-мутации нарушают сборку коллагеновых волокон и вызывают летальную формунесовершенного остеогенеза у гетерозигот, тогда как нулевые аллели вызывают более легкую форму болезни.

Некоторые мутантные аллели не просто подавляют определенную биологическую  функцию, а вызывают ее изменение (иногда их называют неоморфными аллелями ). При амилоидозенеправильное сворачивание мутантного белка приводит к его опасному накоплению во внеклеточном пространстве, однако, по-видимому, не влияет на функцию белка.

К мутантным аллелям, изменяющим функцию, относят увеличение числа  тринуклеотидных повторов и, соответственно, длины полиглутаминовых участков, вызывающее болезнь Гентингтона , спиноцеребеллярные дегенерации , Х-сцепленную бульбоспинальную амиотрофию, патогенез которых пока не изучен.

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ  ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ: СПИСОК

 

Наследственные  болезни аминокислотного обмена

АЛКАПТОНУРИЯ

АЛЬБИНИЗМ

ТИРОЗИНЕМИЯ l ТИПА

ТИРОЗИНЕМИЯ ll ТИПА

ПРОПИОНОВАЯ АЦИДЕМИЯ

МЕТИЛМАЛОНОВАЯ  АЦИДЕМИЯ

БОЛЕЗНЬ С  ЗАПАХОМ МОЧИ КЛЕНОВОГО СИРОПА (MSUD)

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ)

Наследственные  болезни углеводного обмена

Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера; Гурлера/Шейе; Шейе)

Мукополисахаридоз II типа (синдром Гунтера)

Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо)

Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио)

Мукополисахаридоз VI типа (синдром Маротто-Лами)

Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая)

Аспартилгликозаминурия

Галактоземия

Лактозный ацидоз

Фруктозурия

Наследственные  болезни липидного обмена

Болезнь Гоше

Болезнь Нимана-Пика

Болезнь Тей-Сакса

Синдром Фабри

Наследственный  дефицит печеночной липазы

Гиперлипопротеинемия

Гиперхолестеринемия наследственно-семейная

Липоидозы

Гиперхолистеринемия (семейная)

Наследственные  болезни пурин-пиримидинового обмена

СИНДРОМ ЛЕШ-НИХАНА

ДЕФИЦИТ АДЕНОЗИНДЕАМИНАЗЫ

ДЕФИЦИТ АДЕНИН ФОСФОРИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ (APRT)

Наследственные  болезни крови

АНЕМИЯ ФАНКОНИ

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ  НЕСФЕРОЦИТАРНАЯ АНЕМИЯ

ГЕМОФИЛИЯ A

ГЕМОФИЛИЯ B

ГИПОТРОМБИНЕМИЯ; ДЕФИЦИТ КОАГУЛЯЦИОННОГО ФАКТОРА II

ДЕФИЦИТ КОАГУЛЯЦИОННОГО  ТКАНЕВОГО ФАКТОРА III

ГИПОПРОАКЦЕЛЕРИНЕМИЯ; ДЕФИЦИТ КОАГУЛЯЦИОННОГО ФАКТОРА V; ТРОМБОФИЛИЯ V

ГИПОПРОКОНВЕРТИНЕМИЯ; ДЕФИЦИТ КОАГУЛЯЦИОННОГО ФАКТОРА VII

НЕДОСТАТОК  ФАКТОРА СТЮАРТА (фактор X, F X)

СИНДРОМ РОЗЕНТАЛЯ; Дефицит фактора XI; Гемофилия С

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА  ХАГЕМАНА; Дефицит фактора XII; Гемофилия D

ДЕФИЦИТ КОАГУЛЯЦИОННОГО  ФАКТОРА XIII

ДЕФИЦИТ КОАГУЛЯЦИОННОГО  БЕЛКА C

ДЕФИЦИТ КОАГУЛЯЦИОННОГО  БЕЛКА S

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА  ВИЛЛЕБРАНДА

ТАЛАССЕМИЯ  АЛЬФА

ТАЛАССЕМИЯ  БЕТА

ЭРИТРОЦИТОЗ; ЭЛИПТОЦИТОЗ; СФЕРОЦИТОЗ; ОВАЛОЦИТОЗ

ДЕФИЦИТ  ФАКТОРА I СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Наследственные  болезни соединительной ткани

АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА ДЕФИЦИТ

ГОМОЦИСТИНУРИЯ

НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ

ДИСПЛАЗИЯ СПОНДИЛОЭПИФИЗАРНАЯ

СИНДРОМ ЭЛЕРСА-ДАНЛОСА

СИНДРОМ АЛЬПОРТА

БУЛЛЕЗНЫЙ ЭПИДЕРМОЛИЗ

СИНДРОМ МАРФАНА

МИОДИСТРОФИЯ  ДЮШЕНА/БЕККЕРА

Наследственные  болезни нервной системы

Наследственные болезни  нервной системы: классификация

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ  БОЛЕЗНИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ  С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Эпилепсия

Шизофрения

Болезнь Альцгеймера

Болезни двигательного  нейрона

БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ  СКЛЕРОЗ (БАС)

Болезнь Вильсона

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич)

Хорея Хантингтона

Торсионная  дистония

Наследственные  болезни эндокринной системы

ДИАБЕТ

Гиперинсулинемия

Резистентность к инсулину (инсулинорезистентность)

Факоматозы

Факоматозы: общие сведения

Нейрофиброматозы

Нейрофиброматоз типа I (болезнь Реклингхаузена)

Нейрофиброматоз типа II

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля)

Болезнь Гиппеля-Линдау

Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар

Наследственные  болезни орнитинового цикла

АРГИНИНЕМИЯ

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ; ДЕФИЦИТ ОРНИТИН ТРАНСКАРБАМИЛАЗЫ

ГИРАТНАЯ  АТРОФИЯ; ДЕФИЦИТ ОРНИТИН АМИНОТРАНСФЕРАЗЫ

Наследственные  болезни, связанные с нарушениями  транспортных систем

МУКОВИСЦИДОЗ (КИСТОЗНЫЙ  ФИБРОЗ)

ЦИСТИНУРИЯ, ТИП I

 

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни: общие вопросы

Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных  болезней на протяжении 35-40 лет сложилось  учение о хромосомной патологии, которая имеет теперь большое  значение в современной медицине. Данное направление в медицине включает в себя не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного  периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также самотическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеет клинически очерченную картину и называется синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врожденными пороками развития. В  их основе лежат хромосомные или  геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют общим термином хромосомные аномалии .

Нозологическое  выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как хронических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы. Причины хромосомных болезней - наиболее крупные изменения ДНК: целая лишняя копия генома ( триплоидия ), лишняя хромосома ( трисомия ), Делеции или дупликации участков хромосомы и другие дефекты.

Наиболее часто  встречающаяся болезнь, трисомия-21 , клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. По его имени и названа эта болезнь - синдром (или болезнь) Дауна . В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое  описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А.Шерешевским в 1925 г., в1938 г. Г.Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих учёных моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название синдром Тернера, хотя никто не оспаривает открытие Н.А.Шерешевского. Хромосомные аномалии часто вызывают самопроизвольный аборт , пороки развития , замедление умственного развития и появление опухолей ( табл. 65.3 ).

Аномалии в системе  половых хромосом у мужчин ( трисомия-ХХУ ) как клинический синдром впервые описал Г.Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные три  формы и явились объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни. В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах. Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

Хромосомные болезни: этиология

Этиологическими факторами  хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации .

Что касается хромосомных  мутаций, то все их типы ( делеции , дупликации , инверсии ,транслокации ) обнаружены у человека. С клиническо-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, и, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

Если транслокация является реципроктной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной . Она, как и инверсия, не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции число хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, или с частичной нуллисомией, либо с той и другой аномалиями из разных участков (в норме каждая гамета моносомна).