Генетика человека

Генетика по праву может считаться одной из самых важных областей биологии. На протяжении тысяче­летий человек пользовался генетическими методами для улучшения домашних животных и возделывае­мых растений, не имея представления о механизмах, лежащих в основе этих методов. Судя по разно­образным археологическим данным, уже 6000 лет назад люди понимали, что некоторые физические признаки могут передаваться от одного поколения другому. Отбирая определенные организмы из при­родных популяций и скрещивая их между со­бой, человек создавал улучшенные сорта растений и породы животных, обладавшие нужными ему свойствами.

Однако лишь в начале XXв. ученые стали осозна­вать в полной мере важность законов наследствен­ности и ее механизмов. Хотя успехи микроскопии позволили установить, что наследственные призна­ки передаются из поколения в поколение через сперматозоиды и яйцеклетки, оставалось неясным, каким образом мельчайшие частицы протоплазмы могут нести в себе «задатки» того огромного мно­жества признаков, из которых слагается каждый отдельный организм.

Первый действительно научный шаг вперед в изучении наследственности был сделан австрийским монахом Грегором Менделем, который в 1866г. опубликовал статью, заложившую основы совре­менной генетики. Мендель показал, что наследст­венные задатки не смешиваются, а передаются от родителей потомкам в виде дискретных (обособлен­ных) единиц. Эти единицы, представленные у особей парами, остаются дискретными и передаются по­следующим поколениям в мужских и женских га­метах, каждая из которых содержит по одной едини­це из каждой пары. В 1909г. датский ботаник Иогансен назвал эти единицы гедам, а в 1912г. американский генетик Морган показал, что они находятся в хромосомах. С тех пор генетика достиг­ла больших успехов в объяснении природы наслед­ственности и на уровне организма, и на уровне гена.

1. Природа генов

Изучение наследственности уже давно было связано с преставлением о ее корпускулярной природе. В 1866г. Мендель высказал предположение, что признаки организмов определяются наследуемыми единицами, которые он назвал “элементами”. Позднее их стали называть “факторами” и, наконец, генами; было показано, что гены находятся в хромосомах, с которыми они и передаются от одного поколения к другому.

Несмотря на то, что уже многое известно о хромосомах и структуре ДНК, дать определение гена очень трудно, пока удалось сформулировать только три возможных определения гена:

а) ген как единица рекомбинации.

На основании своих работ по построению хромосомных карт дрозофилы Морган постулировал, что ген - это наименьший участок хромосомы, который может быть отделен от примыкающих к нему участков в результате кроссинговера. Согласно этому определению, ген представляет собой крупную единицу, специфическую область хромосомы, определяющую тот или иной признак организма;

б) ген как единица мутирования.

В результате изучения природы мутаций было установлено, что изменения признаков возникают вследствие случайных спонтанных изменений в структуре хромосомы, в последовательности оснований или даже в одном основании. В этом смысле можно было сказать, что ген - это одна пара комплиментарных оснований в нуклеотидной последовательности ДНК, т.е. наименьший участок хромосомы, способный претерпеть мутацию.

в) ген как единица функции.

Поскольку было известно, что от генов зависят структурные, физиологические и биохимические признаки организмов, было предложено определять ген как наименьший участок хромосомы, обусловливающий синтез определенного продукта.

2. Хромосомная теория наследственности

К концу XIXв. в результате повышения оптических качеств микроскопов и совершенствования цитологических методов возможно стало наблюдать поведение хромосом в гаметах и зиготах. Еще в 1875г. Гертвиг обратил внимание на то, что при оплодотворении яиц морского ежа происходит слияние (двух ядер - ядра спермия и ядра яйцеклетки. В 1902г. Бовери продемонстрировал важную роль ядра в (регуляции развития признаков организма, а в 1882г. Флемминг описал поведение хромосом во время митоза.

В 1900г. законы Менделя были вторично открыты и должным образом оценены почти одновременно и независимо друг от друга тремя учеными - де Фризом, Корренсом и Чермаком. Корренс сфор­мулировал выводы Менделя в привычной нам фор­ме двух законов и ввел термин «фактор», тогда как Мендель для описания единицы наследственности пользовался словом «элемент». Позднее американец Уильям Сэттон заметил удивительное сходство между поведением хромосом во время образования гамет и оплодотворения и передачей менделевских наследственных факторов.

На основании изложенных выше данных Сэттон и Бовери высказали мнение, что хромосомы являются носителями менделевских факторов, и сформулиро­вали так называемую хромосомную теорию наследственности. Согласно этой теории, каждая пара фак­торов локализована в паре гомологичных хромо­сом, причем каждая хромосома несет по одному фактору. Поскольку число признаков у любого ор­ганизма во много раз больше числа его хромосом, видимых в микроскоп, каждая хромосома должна содержать множество факторов.

В 1909г. Иогансен заменил термин фактор, озна­чавший основную единицу наследственности, тер­мином ген. Альтернативные формы гена, опреде­ляющие его проявление в фенотипе, назвали аллелями. Аллели - это конкретные формы, которыми мо­жет быть представлен ген, и они занимают одно и то же место - локус - в гомологичных хромосомах.

3. Сцепление

Все ситуации и примеры, обсуждавшиеся до сих пор, относились к наследованию генов, находящихся в разных хромосомах. Как выяснили цитологи, у человека все соматические клетки содер­жат по 46 хромосом. Поскольку человек обладает тысячами различных признаков - таких, например, как группа крови, цвет глаз, способность секретировать инсулин, - в каждой хромосоме должно на­ходиться большое число генов.

Гены, лежащие в одной и той же хромосоме, называют сцепленными. Все гены какой-либо одной хромосомы образуют группу сцепления; они обычно попадают в одну гамету и наследуются вместе. Таким образом, гены, принадлежащие к одной груп­пе сцепления, обычно не подчиняются менделевскому принципу независимого распределения. Поэтому при дигибридном скрещивании они не дают ожидае­мого отношения 9:3:3:1. В таких случаях получаются самые разнообразные соотношения. У дрозофилы гены, контролирующие окраску тела и длину крыла, представлены следующими парами аллелей (назо­вем соответствующие признаки): серое тело - чер­ное тело, длинные крылья - зачаточные (короткие) крылья. Серое тело и длинные крылья доминируют. Ожидаемое отношение фенотипов в F2 от скрещива­ния между гомозиготой с серым телом и длинными крыльями и гомозиготой с черным телом и зачаточными крыльями должно составить 9: 3: 3: 1. Это указывало бы на обычное менделевское наследова­ние при дигибридном скрещивании, обусловленное случайным распределением генов, находящихся в разных, негомологичных хромосомах. Однако вмес­то этого в F2 были получены в основном роди­тельские фенотипы в отношении примерно 3: 1. Это можно объяснить, предположив, что гены окраски тела и длины крыла локализованы в одной и той же хромосоме, т.е. сцеплены.

Практически, однако, соотношение 3:1 никогда не наблюдается, а возникают все четыре фенотипа. Это объясняется тем, что колкое сцепление встреча­ется редко. В большинстве экспериментов по скрещи­ванию при наличии сцепления помимо мух с ро­дительскими фенотипами обнаруживаются особи с новыми сочетаниями признаков. Эти новые феноти­пы называют рекомбинантными. Все это позволяет дать следующее определение сцепления: два или более генов называют сцепленными, если потомки с новыми генными комбинациями (рекомбинанты) встречаются реже, чем родительские фенотипы.

4. Группы сцепления и хромосомы

Генетические исследования, прово­дившиеся в начале нашего века, в основном были направлены на выяснение роли генов в передаче признаков. Работы Моргана с плодовой мушкой Drosophila melanogaster показали, что большинство фенотипических признаков объединено у нее в четы­ре группы сцепления и признаки каждой группы наследуются совместно. Было замечено, что число групп сцепления соответствует числу пар хромосом.

Изучение других организмов привело к сходным результатам. При экспериментальном скрещивании разнообразных организмов обнаружилось, что не­которые группы сцепления больше других (т.е. в них больше генов). Изучение хромосом этих организмов показало, что они имеют разную длину. Морган доказал наличие четкой связи между этими наблюдениями. Они послужили дополнительными подтверждениями локализации генов в хромосомах.

4.1. Гигантские хромосомы и гены

В 1913г. Стертевант начал свою работу по картиро­ванию положения генов в хромосомах дрозофилы, во это было за 21 год до того, как появилась возможность связать различимые в хромосомах структуры с генами. В 1934г. было замечено, что в клетках слюнных желез дрозофилы хромосомы при­мерно в 100 раз крупнее, чем в других соматических клетках. По каким-то причинам эти хромосомы многократно удваиваются, но не отделяются друг от друга, до тех пор пока их не наберется несколько тысяч, лежащих бок о бок. Окрасив хромосомы и изучая их с помощью светового микроскопа, можно увидеть, что они состоят из чередующихся светлых и темных поперечных полос. Для каж­дой хромосомы характерен свой особый рисунок полос. Первоначально предполагали, что эти полосы представляют собой гены, но оказалось, что дело обстоит не так просто. У дрозофилы можно искусственным путем вызы­вать различные фенотипические аномалии, которые сопровождаются определенными изменениями в ри­сунке поперечных полос, видимых под микроско­пом. Эти фенотипические и хромосомные аномалии коррелируют в свою очередь с генными локусами. Это позволяет сделать вывод, что полосы на хромосомах действи­тельно как-то связаны с генами, но взаимоотноше­ния между теми и другими остаются пока неясными.

5. Определение пола

Особенно четким примером описанного выше ме­тода установления зависимости между фенотипическими признаками организмов и строением их хромосом служит определение пола. У дрозофилы фенотипические различия между двумя полами явно связаны с различиями в хромосомах. При изучении хромосом у самцов и самок ряда животных между ними были обнаружены некоторые различия. Как у мужских, так и у женских особей во всех клетках имеются пары одинаковых (гомологичных) хромосом, но по одной паре хромосом они различаются. Это валовые хромосомы (гетеросомы). Все остальные хромосомы называют аутосомами. У дрозофилы четыре пары хромосом. Три пары (II, III и IV) идентичны у обоих полов, но пара I, состоящая из идентичных хромосом у самки, различается у самца. Эти хромосомы называют X- и Y-хромосомами; генотип самки XX, а самца - XY. Такие различия по половым хромосомам характерны для большинства животных, в том числе для человека, но у птиц (включая кур) и у бабочек наблюдается обратная картина: у самок имеются хромосомы XY, а у самцов - XX. У некоторых насекомых, например у прямокрылых, Y-хромосомы нет вовсе, так что самец имеет генотип ХО.

При гаметогенезе наблюдается типичное менделевское расщепление по половым хромосомам. На­пример, у млекопитающих каждое яйцо содержит одну Х-хромосому, половина спермиев - одну X- хромосому, а другая половина - одну Y-хромосому. Пол потомка зависит от того, какой спермий оплодотворит яйцеклетку. Пол с генотипом XX называют гомогаметным, так как у него образуются одинаковые гаметы, содержащие только Х-хромосомы, а пол с генотипом XY-гетерогаметным, так как половина гамет содержит X-, а половина - Y-хромосому. У человека генотипический пол данного индивидуума определяют, изучая неделящиеся клетки. Одна Х-хромосома всегда ока­зывается в активном состоянии и имеет обычный вид. Другая, если она имеется, бывает в покоящемся состоянии, в виде плотного темно - окрашенного тель­ца, называемого тельцем Барра. Число телец Барра всегда на единицу меньше числа наличных Х - хромосом, т.е. у самца (XY) их нет вовсе, а у самки (ХХ) - только одно. Функция Y-хромосомы, очевид­но, варьирует в зависимости от вида. У человека Y - хромосома контролирует дифференцировку се­менников, которая в дальнейшем влияет на разви­тие половых органов и мужских признаков. У большинства организмов, однако, Y-хромосома не содержит генов, имеющих отноше­ние к полу. Ее даже называют генетически инертной или генетически пустой, так как в ней очень мало генов. Как полагают, у дрозофилы гены, определяю­щие мужские признаки, находятся в аутосомах, и их фенотипические эффекты маскируются наличием па­ры Х-хромосом; в присутствии одной Х-хромосомы мужские признаки проявляются. Это пример наследования, ограниченного полом (в отличие от наследования, сцепленного с полом), при котором, например, у женщин подавляются гены, детермини­рующие рост бороды.

Морган и его сотрудники заметили, что наследо­вание окраски глаз у дрозофилы зависит от пола родительских особей, несущих альтернативные аллели. Красная окраска глаз доминирует над белой. При скрещивании красноглазого самца с белоглазой самкой в F1, получали равное число красноглазых самок и белоглазых самцов. Однако при скрещивании белоглазого самца с красноглазой самкой в F1были получены в равном числе красно­глазые самцы и самки. При скрещива­нии этих мух F1, между собой были получены красноглазые самки, красноглазые и белоглазые самцы, но не было ни одной белоглазой самки. Тот факт, что у самцов частота про­явления рецессивного признака была выше, чем у самок, наводил на мысль, что рецессивный аллель, определяющий белоглазость, находится в Х-хромосоме, а Y-хромосома лишена гена окраски глаз. Чтобы проверить эту гипотезу, Морган скрестил исходного белоглазого самца с красноглазой сам­кой из F1. В потомстве были по­лучены красноглазые и белоглазые самцы и самки. Из этого Морган справедливо заключил, что только Х - хромосома несет ген окраски глаз. В Y - хромосоме соответствующего локуса вообще нет. Это явле­ние известно под названием наследования, сцеплен­ного с полом.