Генетический скрининг

Лечение

   Многие больные с наследственными  метаболическими дефектами, особенно если выяснены их биологические основы, легко поддаются лечению. По мере увеличения объема знаний о мутациях, ответственных за конкретные заболевания, и о химических последствиях этих мутаций наверняка появится возможность с помощью специальных лечебных программ компенсировать или менять течение и других врожденных аномалий. Лечение преследует две цели: первая предусматривает воздействие на сам генотип больного, вторая — изменение окружающей среды таким образом, чтобы смягчить вредный эффект мутантного фенотипа. До настоящего времени успехи в лечении связаны лишь со вторым подходом. Несмотря на то что возможность изменения генотипа и вызывает значительный интерес, клиническое использование этого подхода остается всего лишь надеждой.

   Успех терапии на фенотипическом  уровне связан с рядом условий. Прежде всего необходимо установить  правильный диагноз. Некоторые врожденные  нарушения, такие как фенилкетонурия, имеют безвредные фенокопии, характеризующиеся  транзиторными, но аналогичными биохимическими изменениями у новорожденных. Если при истинной фенилкетонурии диета с низким содержанием фенилаланина смягчает осложнения со стороны центральной нервной системы, то у новорожденных с. транзиторной гиперфенилаланинемией из-за задержки созревания фенилаланингидроксилазы она может оказать катастрофическое действие на рост и развитие. Затем врач должен быть убежден, что аномалия опасна для здоровья и требует проведения лечебных мероприятий. Как уже упоминалось, некоторые врожденные аномалии, например, пентоз- или иминоглицинурия, не сопровождаются сколько-нибудь существенными клиническими проявлениями и лечения при них не требуется. Наконец, любую терапевтическую программу необходимо постоянно оценивать на предмет вредных последствий, равно как и для доказательства ее эффективности. Иногда это трудно разделить. При болезни Уилсона пеницилламин является эффективным средством, так как образует хелаты с медью; он также способствует растворению цистина и предотвращает образование камней при цистинурии. К сожалению, препарат вызывает и вредные эффекты, что снижает его ценность и требует тщательного медицинского наблюдения.

    Методы лечения. Модификация фенотипа достигается многими путями, которые зависят от характера аномалии и сроков проявления ее эффектов. Методы лечения бывают консервативными и хирургическими, причем по разнообразию и опыту использования первые значительно превосходят вторые.

    Исключение препаратов. При некоторых аномалиях клинические  последствия можно смягчить или  полностью предотвратить, исключив определенные воздействия внешней среды. Например, приступы гемолиза у больных с недостаточностью Г-6-ФД можно значительно ослабить, исключив прием таких препаратов, как примахин или сульфаниламиды,, и таких пищевых продуктов, как бобы. Точно так же продолжительная остановка дыхания после введения сукцинилхолина у лиц с недостаточностью псевдохолинэстеразы не наступает, если это анестезирующее средство не применять. Примерами аналогичного подхода служит исключение барбитуратов и многих других препаратов из используемых при острой интермиттирующей порфирии, а также отказ от курения и вдыхания других вредных дымов при недостаточности ai-антитрипсина.

    Ограничения. Известны многочисленные аномалии, при которых фенотипические изменения связаны с накоплением отдельных субстратов или побочных продуктов их метаболизма. Проявления этих аномалий можно смягчить путем ограничения потребления соответствующих субстратов или их предшественников, если, конечно, субстрат служит незаменимым компонентом диеты и, следовательно, не вырабатывается организмом. К примерам врожденных дефектов, эффективно корригируемых таким образом, относятся фенилкетонурия, повышенная экскреция с мочой кетокислот с разветвленной цепью (кетоацидурия), гомоцистинурия, галактоземия, эссенциальная фруктозурия и болезнь Рефсума. Подобно этому, больные с нарушением всасывания глюкозы и галактозы, у которых при потреблении пищи, содержащей лактозу, развивается тяжелая диарея, чувствуют себя вполне удовлетворительно при изменении источника пищевых углеводов. Напротив, диетические ограничения не помогают при гиперпролин-, гидроксипролин- или цитруллинемии, поскольку соответствующие аминокислоты в большом количестве синтезируются denovo. Даже при состояниях, при которых диетические ограничения могут принести пользу, возникает вопрос об их продолжительности. Вредное влияние избытка фенилаланина, галактозы и аминокислот или кетокислот с разветвленной цепью может проявляться лишь в первые годы жизни, когда скорость развития и организации функций головного мозга максимальна. Если это так, то после определенного возраста диетические ограничения следовало бы ослабить или вообще отменить. Более четкие рекомендации требуют большего клинического опыта.

    Заместительная терапия. Многие болезни, связанные с неспособностью организма синтезировать определенные белки или продукты с низкой молекулярной массой, легко поддаются заместительной терапии. К врожденным дефектам, корригируемым при парентеральном заместительном введении белка, относятся гемофилия и агаммаглобулинемия. Эффективность заместительной терапии в этих случаях обусловлена тем, что в крови здорового человека содержится избыток отсутствующих у больных белков. Однако в большинстве случаев аномальный белок или фермент локализуется только в какой-то одной из внутриклеточных органелл и содержится в ней в очень малом количестве. В этих случаях заместительная терапия затруднительна или вообще невозможна по трем причинам: во-первых, из-за трудности очистки или синтеза больших количеств специфического белка, во-вторых, из-за того, что простое парентеральное введение белка не обеспечивает его поступления в необходимую часть клетки, в-третьих, из-за того, что белок может обусловить вредные иммунологические реакции. Несмотря на эти трудности, попытки подобного лечения продолжаются. Например, в некоторых случаях при болезни Гоше внутривенно вводят очищенную глюкоцереброзидазу человека. У больного при этом умеренно снижается уровень глюкоцереброзидов в тканях, свидетельствующий о том, что какая-то доля фермента поглотилась клетками и за короткое время оказала внутриклеточное действие. Углубление знаний о механизмах поступления белков в различные клеточные органеллы будет способствовать совершенствованию стратегии заместительной терапии.

    Клинические проявления болезни могут быть связаны не с белком, синтез которого нарушен, а с продуктом заблокированной метаболической реакции. При ряде вариантов врожденной гиперплазии надпочечников блокируется синтез кортизола, и заместительная терапия этим стероидом приводит к резкому улучшению состояния больного. Точно так же введение тиреоидных гормонов и уридина купирует тяжелые клинические проявления соответственно семейного зобного кретинизма и избыточной экскреции с мочой оротовой кислоты.

    Добавки. При некоторых метаболических нарушениях улучшение клинического состояния и/или коррекция биохимических показателей происходят при назначении дополнительных количеств тех или иных витаминов. Впервые это было установлено при наблюдении за больными детьми, у которых приступы удавалось купировать только сверхфизиологическими дозами пиридоксина. В настоящее время известно более 20 нарушений, корригируемых добавками того или иного витамина. Большинство из них обусловлено первичными ферментными дефектами, заключающимися в нарушении сродства к кофактору. Другие определяются первичными нарушениями путей синтеза кофермента или метаболита из предшественника-витамина. В эту категорию входит ряд аномалий, корригируемых кобаламином (витамин B12), фолатом или витамином D. Опыт продолжительного применения витаминных добавок пока еще ограничен.

    Лекарственные препараты. Клинические проявления некоторых врожденных нарушений метаболизма обусловливаются накоплением определенных веществ в одной или нескольких тканях. Лечение при этом может быть эффективным в результате либо повышения экскреции накапливающихся химических соединений, либо блокады их образования. Накопление меди при болезни Уилсона можно блокировать с помощью таких средств, как пеницилламин, образующий хелаты с медью и усиливающий ее экскрецию. Экскреция железа при гемохроматозе увеличивается после флеботомии и под действием деферроксамина. Пеницилламин способствует также растворению кристаллов цистина при цистинурии, реагируя с этой аминокислотой и образуя более растворимый дисульфид цистеинпеницилламин. В этом случае количество экскретируемого цистина не меняется, но его химическая форма модифицируется благоприятным образом. Отложения мочевой кислоты при подагре уменьшаются при лечении как лекарственными препаратами, повышающими ее экскрецию (например, сульфинпиразол и пробенецид), так и ингибиторами метаболизма (например, аллопуринол), тормозящими биосинтез мочевой кислоты.

  

 Хирургическое лечение. К хирургическим методам прибегают лишь при немногих состояниях, например при подагре, цистинурии и оксалозе, при которых нефро- или уретеролитотомия может значительно уменьшить проявления болезни, пока не начато проведение других лечебных мероприятий. Согласно данным ряда авторов, при некоторых заболеваниях полезной оказывается пересадка органов. Так, при цистинозе, гипероксалурии и болезни Фабри производили пересадку почек. Цель операции заключалась в восстановлении почечной функции при состояниях, сопровождающихся прогрессирующими и в конечном счете летальными повреждениями почек. Результаты при этом неоднозначны. При гипероксалурии пересаженная почка оказалась разрушенной отложениями оксалатов. При цистинозе этого не происходило. Вторая цель пересадки заключается в восстановлении нарушенной функции. Так, при комбинированном иммунодефиците подсадка печеночных клеток плода или тимоцитов сопровождается улучшением клинического состояния. Аналогичные положительные результаты пересадки костного мозга известны и йри других иммунодефицитах и р-талассемии. В будущем больным с гемофилией или агаммаглобулинемией можно будет, вероятно, трансплантировать селезенки. Длительный эффект операции должен определяться присутствием постоянного источника антигемофилического глобулина или гамма-глобулина соответственно. Подобным образом для лечения болезни Уилсона, тирозинемии и гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии с успехом трансплантировали печень. Этот подход следует, конечно, испытать и при других врожденных дефектах, поскольку при таких состояниях, как болезнь накопления гликогена, повышенная экскреция с мочой кетокислот с разветвленной цепью и дефекты ферментов мочевинного цикла, соотношение риска оперативного вмешательства и его положительных эффектов сдвигается в сторону последних.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

 

Необходимы ли в будущем обширные исследования всех новорожденных для выявления полиморфизма? До сих пор речь шла о скрининге определенных наследственных заболеваний. Однако, как отмечалось при обсуждении генетических основ широко распространенных заболеваний, генетического полиморфизма, а также вопросов фармакогенетики и экогенетики, некоторые «нормальные» гены, продукты которых можно обнаружить, способны влиять на чувствительность к мультифакториальным заболеваниям во взаимодействии с определенными условиями среды. Встает вопрос, не могло бы в будущем оказаться полезным обследовать каждого новорожденного для выявления полиморфизма с тем, чтобы дать индивидуальный прогноз риска заболеваний. В зависимости от конкретных результатов такого обследования можно было бы рекомендовать превентивные меры типа отказа от определенных видов пищи, курения, алкоголя и наркотиков или устранения от связанных с профессиональной деятельностью воздействий определенных условий среды, таких, как пыль или химические вещества. Таким образом удалось бы уменьшить риск определенных заболеваний, к проявлению которых более подвержены определенные генотипы.

Однако на эту проблему можно посмотреть и с другой стороны. Как реагировало бы общество на сведения о том, что некоторые из его членов имеют неплохой шанс достигнуть пожилого возраста в достаточно добром здравии, другим для увеличения продолжительности жизни необходима защита от некоторых распространенных влияний внешней среды, а жизнь третьих относительно коротка при самых лучших условиях? Кто должен иметь доступ к такой информации? Как можно обеспечить секретность при хранении сведений в компьютере? Одержит ли верх общечеловеческая солидарность над этим видом генетического неравенства или группы с разными генотипами вступят в борьбу? Как повлияет на судьбу человека и его личное счастье детальное знание о присущей ему склонности к какому-то заболеванию? Это лишь некоторые из этических проблем, возникающих в связи с развитием генетики человека и, в частности, перспективами генетического скрининга. По-видимому, человечество нравственно еще не готово к решению таких проблем.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список использованных литератур

 

1. http://www.rusdocs.com/geneticheskij-skrining
2. http://coolreferat.com/
3. http://www.medivin.com.ua/prenatalnaya-diagnostika/kombinirovannyj-geneticheskij-skrining.html
4. http://www.diamed.ru/articles/catalog13/article180/