Клеточные и молекулярные механизмы иммуностимуляции и вакцинации

Результаты исследований позволяют утверждать, что иммунологическая система - важное звено в сложном механизме адаптации человеческого организма, а его действие в первую очередь направленно на сохранение антигенного гомеостаза, нарушение которого может быть обусловлено проникновение в организм чужеродных антигенов (инфекция, трансплантация) или спонтанной мутации.

5. Механизмы клеточного и гуморального  иммунитета.

 Но, как показали исследования последних лет, деление иммунитета на гуморальный и клеточный весьма условно. Действительно, влияние антигена на лимфоцит и ретикулярную клетку осуществляется с помощью микро- и макрофагов, перерабатывающих иммунологическую информацию. В то же время реакция фагоцитоза, как правило, участвуют гуморальные факторы, а основу гуморального иммунитета составляют клетки, продуцирующие специфические иммуноглобулины. Механизмы, направленные на элиминацию чужеродного агента, чрезвычайно разнообразны. При этом можно выделить два понятия - “иммунологическая реактивность” и “неспецифические факторы защиты”. Под первым понимаются специфические реакции на антигены, обусловленные высокоспецифической способностью организма реагировать на чужеродные молекулы. Однако защищенность организма от инфекций зависит еще и от степени проницаемости для патогенных микроорганизмов кожных и слизистых покровов, и наличия в их секретах бактерицидных субстанций, кислотности желудочного содержимого, присутствия в биологических жидкостях организма таких ферментных систем, как лизоцим. Все эти механизмы относятся к неспецифическим факторам защиты, так как нет никакого специального реагирования и все они существуют вне зависимости от присутствия или отсутствия возбудителя. Некоторое особое положение занимают фагоциты и система комплемента. Это обусловлено тем, что, несмотря на неспецифичность фагоцитоза, макрофаги участвуют в переработке антигена и в кооперации Т- и В-лимфоцитов при иммуном ответе, то есть участвуют в специфических формах реагирования на чужеродные субстанции. Аналогично выработка комплемента не является специфической реакцией на антиген, но сама система комплемента участвует в специфических реакциях антиген-антител.

6. Осложнения после прививок.

 С этих позиций можно рассматривать 2 вида реакций:

Прививочные реакции - это реакции, возникающие вследствие вакцинации, но не являющиеся препятствием для последующих введений той же вакцины.

Осложнения (нежелательные реакции) - это реакции, возникающие вследствие вакцинации и препятствующие повторному введению той же вакцины.

Нежелательные реакции или осложнения, вызванные вакцинацией - это изменения функций организма, выходящие за пределы физиологических колебаний и не способствующие развитию иммунитета.

 С юридической точки зрения "поствакцинальные осложнения - это  тяжелые и/или стойкие нарушения  состояния здоровья вследствие  профилактических прививок" (см. приложение № 2).

7.Вероятные механизмы нежелательных реакций иммунизации

Современные представления о механизмах нежелательных реакций на вакцины обобщены в работе Н.В. Медуницина, (Russian J. of Immunology, Vol.2, N 1, 1997, p.11-14). Автор выделяет несколько механизмов, играющих ведущую роль в указанном процессе.

1. Фармакологическое действие вакцин.

2. Поствакцинальная инфекция, вызываемая:

- резидуальной вирулентностью  вакцинного штамма;

- реверсией патогенных свойств  вакцинного штамма.

3. Туморогенный эффект вакцин.

4. Индукция аллергического ответа  к:

- экзогенным аллергенам, не ассоциированным  с вакциной;

- антигенам, присутствующим в самой  вакцине;

- стабилизаторам и адъювантам, содержащимся в вакцине.

5. Образование непротективных антител.

6. Иммуномодулирующий эффект вакцин, реализующийся благодаря:

- антигенам, содержащимся в вакцинах;

- цитокинам, обнаруживаемым в вакцинах.

7. Индукция аутоиммунитета.

8. Индукция иммунодефицита.

9. Психогенный эффект вакцинации.

Автором подробно охарактеризован каждый из указанных механизмов, что необходимо знать при работе с вакцинами. Остановимся на некоторых из них.

Фармакологические эффекты вакцин. Некоторые вакцины, введенные человеку, могут вызвать значительные изменения не только в иммунной системе, но в эндокринной, нервной, сосудистой и др. Вакцины могут вызвать функциональные изменения со стороны сердца, легких, почек. Так, реактивность АКДС-вакцины в основном обусловлена коклюшным токсином и липополисахаридом. Эти субстанции ответственны за развитие лихорадки, судорог, энцефалопатии и т.д.

Вакцины индуцируют образование различных медиаторов иммунной системы, некоторые из них имеют фармакологическое действие. Например, интерферон - причина лихорадки, гранулоцитопении, а ИЛ-1 - один из воспалительных медиаторов.

Поствакцинальные инфекции. Их возникновение возможно лишь при введении живых вакцин. Так, лимфаденит, остеомиелит, возникающие после инъекции БЦЖ-вакцины, - это пример подобного действия. Другой пример - вакцин-ассоциированный полиомиелит (живая вакцина), который развивается у вакцинированных и контактировавших с ними.

Туморогенный эффект. Присутствие в малых концентрация гетерологичной ДНК в препаратах вакцин (особенно генноинженерных) опасны, т.к. могут индуцировать инактивацию супрессии онкогенов или активацию протоонкогенов после интеграции в клеточный геном. Согласно требованиям ВОЗ, содержание гетерогенной ДНК в вакцинах должно быть меньше 100 пкг/доза.

Индукция антител к непротективным антигенам, содержащимся в вакцинах. Иммунная система продуцирует "бесполезные антитела", когда вакцина мультикомпонентна, а главный защитный эффект, требуемый при вакцинации должен быть клеточно-опосредованного типа.

Аллергия. Вакцина содержит различные аллергические субстанции. Так, фракции столбнячного токсоида различаются друг от друга по их способности индуцировать как ГНТ, так и реакции ГЗТ. Большинство вакцин содержат добавки, такие как гетерологичные протеины (овальбумин, бычий сывороточный альбумин), ростовые факторы (ДНК), стабилизаторы (формальдегид, фенол), адсорбенты (гидроксид алюминия), антибиотики (канамицин, неомицин, гентамицин). Все они могут быть причиной аллергии.

Некоторые вакцины стимулируют IgE-синтез, таким образом развивая немедленную аллергию. АКДС-вакцина способствует развитию IgE-зависимых аллергических реакций на пыльцу растений, домашнюю пыль и другие аллергены (возможно, ответственны B.pertussis и коклюшный токсин).

Некоторые вирусы, например, вирус гриппа А, увеличивает выделение гистамина при попадании специфических аллергенов (пыльца растений, домашняя пыль, перхоть животных и др.) у пациентов с указанными видами аллергии. Кроме того, этот феномен может провоцировать обострение астмы.

Гидроокись алюминия - это наиболее часто используемый адсорбент, тем не менее не безразличен для человека. Он может стать депо для антигенов и усилить адъювантный эффект. С другой стороны, гидроокись алюминия может быть причиной развития аллергии и аутоиммунитета.

Иммуномодулирующий эффект вакцин. Многие разновидности бактерий, такие как M.tuberculosis, B.pertussis и бактериальные препараты - пептидогликаны, липополисахариды, протеин А и другие обладают неспецифической иммуномодулирующей активностью. Бактерии коклюша усиливают активность макрофагов, Т-хелперов, Т-эффекторов и снижают активность Т-супрессоров.

В некоторых случаях неспецифическая модуляция играет решающую роль в формировании иммунитета, более того, возможно это основной механизм защиты при хронических инфекциях. Неспецифические клеточные реакции есть результат не только прямого эффекта микробных продуктов на клетки, но они могут быть индуцированы медиаторами, выделяемыми лимфоцитами или макрофагами под влиянием микробных продуктов.

Новым достижением в изучении разнообразных эффектов вакцин явилось обнаружение различных типов цитокинов в препаратах. Многие цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор могут содержаться в вакцинах против полиомиелита, краснухи, бешенства, кори, паротита. Цитокины как биологические субстанции действуют в малых концентрациях. Они могут быть причиной осложнений вакцинации.

Индукция аутоиммунитета. Установлено, что коклюшная вакцина вызывает поликлональный эффект и может индуцировать или стимулировать формирование аутоантител и специфических клонов лимфоцитов, направленных против структур собственного организма. Такие антитела, как антитела к ДНК, присутствуют в сыворотке некоторых индивидуумов, у которых нет клинических признаков патологии. Введение вакцин может стимулировать синтез антител и развитие патологического процесса.

Другой возможной причиной постиммунизационного развития аутоиммунных растройств является феномен мимикрии (вакцина и компоненты собственного организма). Например, подобие полисахарида менингококка В и гликопротеина клеточных мембран.

Индукция иммунодефицита. Супрессия иммунного ответа может зависеть от условий введения вакцины (время введения, дозы и т.д.). Супрессия зависит от способности микробных антигенов активировать супрессорные механизмы, вызывая выделение супрессорных факторов из этих клеток, включая секрецию простагландина Е2 из макрофагов и т.п.

Супрессия может быть или специфической, или неспецифической, в зависимости от типа активированных супрессорных клеток. Вакцинация может ингибировать неспецифическую резистентность к инфекциям, и в результате наслаиваются интеркуррентные инфекции, возможно обострение латентного процесса и хронических инфекций.

Психогенный эффект вакцинации. Психоэмоциональные особенности пациента могут усиливать местные и системные реакции, вызываемые вакцинами. Некоторые авторы, например, рекомендуют применять фенозепам перед вакцинацией, что предотвратит развитие негативных реакций в течение поствакцинального периода.

 

Знание вышеуказанных механизмов нежелательных реакций иммунизации позволяет аллергологу-иммунологу разрабатывать индивидуальные графики вакцинации с учетом особенностей иммунной системы пациента, а также качества вакцины.

 Гиперчувствительность к компонентам  вакцин.

Компоненты вакцин могут явиться причиной аллергических реакций у некоторых реципиентов. Эти реакции могут быть локальными или системными и могут включать анафилактические или анафилактоидные реакции (генерализованные уртикарии, отек слизистой полости рта и гортани, затруднение дыхания, гипотонию, шок).

Компоненты вакцин, которые могут вызвать эти реакции, следующие: антигены вакцин, протеины животного происхождения, антибиотики, консерванты, стабилизаторы. Наиболее часто из протеинов животного происхождения используются белки куриных яиц. Они представлены в таких вакцинах, как противогриппозная, против желтой лихорадки. Культура клеток куриных эмбрионов может содержаться в коревой и паротитной вакцинах. В связи с этим, лицам, имеющим аллергию на яйцо кур, вводить указанные вакцины нельзя, либо с большой осторожносью.

Если в анамнезе есть указания на аллергию к пенициллину, неомицину, то таким пациентам нельзя вводить вакцину MMR, так как она содержит следы неомицина. В то же время, при указании в анамнезе на аллергию на неомицин в виде ГЗТ (контактный дерматит) - это не является противопоказанием для введения указанной вакцины.

Некоторые бактериальные вакцины, такие как АКДС, холерная, тифозная часто вызывают локальные реакции, такие как гиперемия, болезненность в месте введения, лихорадка. Эти реакции трудно связать со специфической чувствительностью к компонентам вакцины и скорее они являются отражением токсического действия, чем гиперчувствительности.

Уртикарии или анафилактические реакции на АКДС, АДС или АС описываются редко. В случае появления таких реакций, для решения вопроса о дальнейшем введении АС следует поставить кожные тесты для определения чувствительности к вакцине. Кроме того, надо провести серологическое исследование для выявления антительного ответа на АС перед продолжением использования АС.

Содержание консерванта - тимеросала (АКДС, АДС, Акт-Хиб, гепатит В, грипп), может вести к индукции гиперчувствительности. Однако чувствительность к тимеросалу обычно проявляется локальными реакциями ГЗТ, поэтому большинство пациентов не дают реакций немедленного типа, даже если у них положителен прик-тест к нему.

В литературе описаны аллергические реакции на мертиолят (тимеросал) у 5,7% иммунизированных пациентов. Реакции были в виде кожных изменений- дерматиты, обострение атопического дерматита и т.п. Исследователями в Японии показана возможная роль тимеросала, входящего в состав вакцин, в сенсибилизации вакцинированных детей. Были проведены кожные тесты с 0,05% водным раствором тимеросала у 141 пациента и с 0,05% водным раствором хлорида ртути у 222 пациентов, включая 63 ребенка. Оказалось, что частота положительных тестов на тимеросал равна 16,3%, причем это были вакцинированные дети в возрасте от 3 до 48 месяцев. В дальнейшем исследования были проведены на морских свинках, вакцинированных АКДС, и была получена сенсибилизация к тимеросалу. На основании изложенного авторы заключили, что тимеросал может сенсибилизировать детей

Описана также аллергическая реакция на желатин, входящий в вакцину MMR, в форме анафилаксии

Редко встречаются случаи вакцинальных гранулем как проявление аллергии к алюминию на вакцины, содержащие гидроокись алюминия

Другие авторы описали 3 случая подкожных узелков на месте инъекций вакцин, содержащих столбнячный анатоксин. Биопсия и микроскопическое изучение во всех трех случаях показали грануломатозное воспаление, содержащее лимфоидные фолликулы в дерме и подкожной ткани, окруженные инфильтрацией, состоящей из лимфоцитов, гистиоцитов, плазматических клеток и эозинофилов. Было сделано заключение, что имеет место аллергическая реакция на введенный алюминий.