Вторичные опухоли метастазируют
более легко, так как их сосудистая сеть,
возникшая в результате самоиндуцированного
ангиогенеза, легко проницаема.
Выяснение механизмов взаимодействия
углеводных компонентов опухоли и системы
иммунитета позволяет разрабатывать новые,
эффективные средства предупреждения
и лечения онкологических заболеваний.
Интерлейкины
В настоящее время известны
гены и установлены аминокислотные последовательности
более двух десятков интерлейкинов (IL-1...IL-22),
играющих важную роль в формировании противоопухолевой
защиты. При любом опухолевом росте имеются
нарушения в системе интерлейкинов, которые
проявляются дисбалансом продукции и
регуляции этих биологически активных
веществ, а также изменением экспрессии
соответствующих рецепторов.
Интерлейкины продуцируются
различными клетками организма и являются
факторами взаимодействия между клетками
всех органов и систем. Во многих случаях
они проявляют себя как факторы аутокринной
регуляции.
Рис. 6. Продукция
цитокинов
Интерлейкин-1
Интерлейкин-1 (IL-1) участвует практически
во всех этапах иммунного ответа. Активирует
APC и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку
Т- и В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных
клеток. IL-1 активирует цитотоксические
Т-лимфоциты и NK-клетки, участвует в регуляции
продукции IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, гранулоцит-макрофаг
колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и
других цитокинов. Активными ингибиторами
продукции IL-1 являются IL-4, IL-10, IL-12 и фактор
некроза опухоли-альфа (TNF-a).
В зависимости от формы, IL-1 по-разному
влияет на опухолевый рост. Имеются две
формы этого интерлейкина: IL-1a и IL-1b. Они
отличаются биологической активностью.
IL-1a усиливает сниженный противоопухолевый
иммунитет, замедляет рост опухоли и снижает
её метастатический потенциал, повышает
сопротивляемость бактериальной инфекции.
На регенерацию тканей IL-1a не влияет. IL-1a
быстро инактивируется при повышенной
температуре тела. Простагландин Е2 (ПГЕ2)
снижает противоопухолевый потенциал
IL-1a.
IL-1b, наоборот, усиливает
регенерацию тканей и стимулирует
у онкологических больных развитие
метастазов. Это происходит потому,
что IL-1b усиливает продукциюПГЕ2, увеличивает
экспрессию рецепторов маннозы
на эндотелиальных клетках и
продукцию фактора роста опухоли.
Через 1 месяц после применения IL-1b
у пациентов без метастазов
отмечался рост опухолевых маркеров
в 2-10 раз, а у пациентов с метастазами
происходил рост опухолевых маркеров
в 20-40 раз.
Предпринимаются попытки нейтрализации
IL-1b при онкопатологии. Для этих целей
используют моноклональные антитела или
рекомбинантные растворимые рецепторы
IL-1b (sIL-1bR), применяют блокаду рецепторов
IL-1b рекомбинантными IL-1b антагонистами.
Но относительно короткое время полужизни
IL-1b антагониста in vivo и рекомбинантного
растворимого рецептора IL-1b требует применения
больших доз этих белков. Ведутся работы
по созданию sIL-1bR-IgG объединённого белка,
который длительно циркулирует в кровотоке
и обеспечивает лучший терапевтический
эффект. Введение антагонистов рецептора
IL-1b (IL-1bRa) ингибирует развитие метастазов
на 73-87%.
Интерлейкин-2
Интерлейкин-2 (IL-2) обладает выраженной
способностью индуцировать активность
практически всех клонов цитотоксических
клеток. Он был первым интерлейкином, у
которого была выявлена эта способность,
и первым интерлейкином, применённым Стивеном
А. Розенбергом и сотрудниками для иммунотерапии
рака.
IL-2 повышает цитолитическую
функцию Т-киллеров и NK-клеток, увеличивает
продукцию этими клетками перфоринов
и IFN-g,активирует моноциты и макрофаги,
которые повышают синтез и
секрецию TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8, гранулоцит-колониестимулирующего
фактора (G-CSF), GM-CSF.
Введение IL-2 обеспечивает ускорение
пролиферации Т- и В-лимфоцитов, нарастание
иммунного ответа на Т-зависимый антиген,
восстановление функционального резерва
макрофагов. Положительный эффект при
использовании низких доз IL-2 отмечен при
лечении не-ходжкинских лимфом. При этом
применяют длительную инфузию рекомбинантного
IL-2 в сочетании с моноклональными антителами
против CD19. IL-2 может вызвать продолжительную
ремиссию острого миелоидного лейкоза
(ОМЛ). При использовании IL-2 можно получить
полную ремиссию у больных ОМЛ с низким
уровнем остаточных бластов в костном
мозге. В настоящее время в ряде клиник
инфузии IL-2 применяются как укрепляющая
терапия при вторичной ремиссии острого
миелоидного лейкоза. IL-2 оказывает хороший
эффект при пре- и постоперационном лечении
злокачественной меланомы, почечной карциномы
и сосудистой эндотелиальной саркомы.
Внутриочаговое применение IL-2 при геманглиоэндотелиоме
часто приводит к исчезновению опухоли.
Необходимо учитывать, что при
использовании высоких доз IL-2 могут возникать
серьезные гематологические нарушения,
проявляющиеся анемией, нейтропенией,
тромбоцитопенией и лимфоцитозом. Анемия
обусловлена тем, что IL-2 снижает в костном
мозге количество колоний ранних предшественников
эритропоэза. Не исключено, что это действие
IL-2 опосредуется IFN-γ , синтез которого
индуцируется IL-2, т. к. антитела к IFN-γ прерывают
снижение эритроидных колоний. Подобное
влияние IL-2, опосредованное IFN-γ, прослеживается
в отношении нейтрофилов. Лимфоцитоз обусловлен
прямым митогенным эффектом IL-2 на клетки
лимфоидного ряда.
При различных злокачественных
новообразованиях человека может иметь
место снижение продукции IL-2 лимфоцитами
периферической крови, что нередко коррелирует
со снижением активности киллерных клеток.
Однако достоверное снижение продукции
IL-2 выявляется на поздних, Ш и IVстадиях
болезни при отсутствии достоверных изменений
на ранних стадиях процесса.
Активность IL-2 зависит и от
функционирования рецепторов IL-2 (IL-2R).
Так, при глиобластоме отмечают селективный
дефект продукции IL-2 и уменьшение экспрессии
IL-2R на цитотоксических клетках. Мутация
гена рецептора IL-2 отмечена в лимфоцитах
больных карциномой желудка и раком прямой
кишки. В результате параллельного изучения
уровня продукции IL-2 и экспрессии IL-2R на
Т-лимфоцитах больных глиобластомой в
ответ на действие IL-2 было установлено,
что снижение экспрессии IL-2R связано с
низким уровнем тирозин-фосфорилирования
в Т-лимфоцитах (при других опухолях мозга
этого не наблюдалось).
Значительным препятствием
на пути реализации противоопухолевых
эффектов IL-2 и его продукции является
появление высоких концентраций растворимой
формы рецептора к IL-2 (sIL-2R). Физиологические
концентрации sIL-2R у здоровых людей регулируют
взаимодействие в цитокиновой сети. У
больных раком значительное увеличение
sIL-2R приводит к формированию иммуносупрессии.
Высокий уровень sIL-2R обнаруживают в сыворотке
крови и асцитической жидкости больных
раком яичника. Аналогичное повышение
уровня sIL-2R в сыворотке крови имеет место
при меланоме, раке кишечника, легкого,
почки, мочевого пузыря и прямо коррелирует
с прогрессированием и метастазированием
опухоли. Высокий уровень sIL-2R при злокачественных
новообразованиях является маркёром плохого
прогноза и агрессивности заболевания.
Установлено, что ингибирование
IL-2 во многом связана с накоплением иммуносупрессивных
субстанций, к которым в первую очередь
относятся простагландины, иммунные комплексы,
продукты жизнедеятельности опухолевых
клеток, приводящих к развитию иммуносупрессии.
Ганглиозиды, выделяемые клетками человеческой
меланомы, угнетают продукцию IL-2 и оказывают
прямое повреждающее действие на его молекулы.
Интерлейкин-3
Интерлейкин-3 (IL-3) является полипотентным
активатором гемопоэтических клеток.
Роль IL-3 в опухолевом росте пока изучена
недостаточно. Возможно его участие в
противоопухолевой защите через стимуляцию
NK-клеток. У IL-3 имеется синергизм с IL-4 в
индукции активности некоторых CD4+ лимфоцитов.
IL-3 может усиливать опухолевую цитотоксичность
Т-лимфоцитов.
Интерлейкин-4
Интерлейкин-4 (IL-4) участвует в дифференцировке
Т-хелперов: Th-0 в Th-1 и Th-2. Под действием
IL-4 происходит переключение В-лимфоцитов
на синтез IgE. IL-4 осуществляет контроль
за регуляцией продукции TNF-a, IL-1b, IL-5, IL-6,
IL-8, усиливает дифференцировку в цитотоксические
Т-клетки, активирует макрофаги, усиливая
их цитотоксический потенциал, индуцирует
пролиферацию NK-клеток и при определенных
условиях может участвовать в генерации
LAK-клеток. Основными продуцентами IL-4 являются
CD4+ и CD8+ лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.
В средних дозах IL-4 может быть
синергистом с IL-2 в индукции LAK-клеток,
полученных как из периферической крови,
так и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.
IL-4 как в низких, так и в высоких дозах
ингибирует продукцию IL-2 лимфоцитами
и IL-2-индуцированную цитотоксичность
LAK-клеток, снижает экспрессию рецептора
к IL-2.
IL-4 ингибирует in vitro рост
злокачественных клеток больных
острым Ph-позитивным лимфолейкозом
(Ph-филадельфийская хромосома), в
то время как на Ph-негативный
острый лейкоз IL-4 не влияет. IL-4 подавляет
рост злокачественных клеток
у больных хроническим миеломоноцитарным
лейкозом, имеет значительный противоопухолевый
эффект при хроническом миелоцитарном
лейкозе (ХМЛ) и остром миелоцитарном
лейкозе (ОМЛ), но не влияет на
хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Ph-позитивный
в период бластного криза.
Интерлейкин-5
Интерлейкин-5 (IL-5) преимущественно регулирует
процессы пролиферации и дифференцировки
эозинофилов, а также базофилов. Под действием
IL-5 происходит переключение В-лимфоцитов
на синтез IgA. IL-5 принадлежит существенное
место в аллергическом воспалении.
Противоопухолевая активность
IL-5 связана с его способностью участвовать
в апоптозе, что показано в опытах с IL-5-чувствительной
эритролейкемической линией TF-1, а так
же со способностью индуцировать активность
эозинофилов, которые повреждают опухолевые
клетки путем выделения катионного и большого
основного протеинов.
Интерлейкин-6
Интерлейкин-6 (IL-6) регулирует дифференцировку
В-лимфоцитов и усиливает антителообразование,
индуцирует цитотоксичность клеток, не
зависимую от экспрессии антигенов MHC,
в том числе и их ответ на IL-2 и IFN-g. Наряду
с выраженными провоспалительными действиями
он модулирует противоопухолевую активность
макрофагов. IL-6 принимает участие в генерации
LAK-клеток и защищает нейтрофилы от апоптоза,
усиливая их цитотоксический потенциал
в отношении опухолевых клеток. IL-6 усиливает
синтез С-реактивного белка (СРБ). Имея
пентамерную форму, СРБ, после связывания
с фосфолипидами опухолевой клетки, активирует
C1q субкомпонент системы комплемента,
запуская процесс, аналогичный классическому
пути активации комплемента, что приводит
к формированию мембраноатакующего комплекса
и в некоторых случаях может приводить
к лизису опухолевой клетки. Ингибирование
роста опухоли IL-6 может быть связано и
с его способностью индуцировать секрецию
антагониста рецептора IL-1b. IL-6 может индуцировать
регрессию опухоли только на ранних этапах
роста слабоиммуногенных опухолей, но
не оказывает такого эффекта на рост иммуногенных
опухолей на поздних этапах их развития.
В подавляющем большинстве случаев опухолевая
прогрессия сопровождается увеличением
уровня IL-1b, IL-6 и белков острой фазы при
опухолях головы, шеи, гортани, желудка,
печени, поджелудочной железы, кишечника,
почек, яичника. Прогрессия опухолевого
роста связана с усилением антителообразования
под действием IL-6. Образующиеся противоопухолевые
антитела блокируют антигены опухолевых
клеток и рецепторы Т-киллеров, защищая
опухолевую клетку от разрушения.
Антитела к IL-6 замедляют рост
опухоли. Кроме противоопухолевого эффекта,
воздействие антител к IL-6 приводит к снижению
уровня СРБ и нормализации нейтропении
и тромбоцитопении у пациентов миеломоноцитарным
лейкозом, хотя у пациентов с очень высоким
уровнем IL-6 в сыворотке крови ответ на
используемые дозы антител к IL-6 отсутствует.
IL-6 вместе с IL-1b принимает
участие в патогенезе анорексии,
кахексии и анемии у онкологических
больных. Усиление синтеза СРБ
под действием IL-6 способствует прогрессированию
атеросклероза у больных с
данной патологией. Блокирование
гена IL-6 или введение антител
против IL-6 приводит к заметному
снижению выраженности анорексии,
кахексии и анемии.
Интерлейкин-7
Интерлейкин-7 (IL-7) известен как ростовой
фактор незрелых В- и Т- и зрелых Т-лимфоцитов.
IL-7 генерирует опухольспецифические Т-киллеры
различной локализации, участвует в генерации
LAK-клеток, проявляя себя как синергист
IL-2. Для индукции LAK-клеток с помощью IL-7
необходимо более длительное культивирование,
чем с IL-2, но IL-7-индуцированные LAK-клетки
эффективнее в своей цитотоксичности
и сохраняют её на протяжении большего
периода, лизируя опухолевые клетки широкого
спектра. IL-7 регулирует экспрессию гена
IL-2 у активированных Т-лимфоцитов, поэтому
снижение продукции этого интерлейкина
может отрицательно влиять и на продукцию
IL-2. IL-7 может индуцировать апоптоз опухолевых
клеток, вызывает дифференцировку клеток
подгруппы острого миелобластного лейкоза.
Интерлейкин-8
Интерлейкин-8 (IL-8) продуцируется многими
типами клеток и обладает выраженными
провоспалительными свойствами. Основным
биологическим эффектом IL-8 является индукция
хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов,
базофилов и других клеток системы иммунитета.
IL-8 усиливает ангиогенез in vivo и in vitro. Роль
IL-8 при опухолевом росте пока не изучена.
Интерлейкин-9
Интерлейкин-9 (IL-9) стимулирует выделение
IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IFN-g, IL-9, принимает участие
в стимуляции цитотоксичности Т-киллеров
и NK-клеток, индукции апоптоза. Роль IL-9
при опухолевом росте пока недостаточно
изучена.
Интерлейкин-10
Интерлекин-10 (IL-10) продуцируется Th-1 и Th-2,
моноцитами, макрофагами и имеет широкий
спектр действия с выраженным иммуносупрессорным
эффектом. IL-10 снижает активность Th-1 в
большей степени, чем Th-2. Противовоспалительная
активность IL-10 проявляется способностью
снижать продукцию провоспалительных
цитокинов, усиливать продукцию антагониста
рецептора IL-1 и уменьшать адгезию лейкоцитов
к эндотелиальным клеткам, активированным
IL-1. IL-10 может стимулировать синтез IgE.
В своем ингибирующем действии на клеточный
иммунитет IL-10 синергичен с IL-4.
При различных опухолях отмечено
повышение уровня IL-10 и снижение активности
Т-киллеров, экспрессии антигенов MHC, снижение
продукции IL-12 и IFN-g, ослабление процесса
презентации опухольассоциированных
антигенов. Повышение уровня продукции
IL-10 является плохим прогностическим признаком
и сочетается с выраженной прогрессией
опухолевого роста.
IL-10 может оказывать ингибирующий
эффект на рост некоторых опухолей.
Так, гистологическое исследование
регрессирующей после введения IL-10
меланомы В 16 выявило отсутствие
инфильтрации опухоли CD4+ и CD8+ лимфоцитами
при активной инфильтрации NK-клетками.
Эти данные до некоторой степени
могут объяснить различную оценку
роли IL-10 в опухолевом процессе.
IL-10 имеет обратное воздействие
на злокачественные и незлокачественные
клетки. С одной стороны, IL-10 предотвращает
апоптоз В-клеток зародышевых
центров лимфоузлов через индукцию
bcl-2 белка, но с другой стороны
IL-10 индуцирует апоптоз и ингибирование
пролиферации В-клеток при ХЛЛ.