Мультифакториальные болезни или болезни с наследственной предрасположенностью

Рис. 6.5. Гипотетические кривые распределения лиц с полигенной предрасположенностью разной степени (популяция и родственники больных I степени родства) и порогом проявления наследственной патологии.

По оси абсцисс - степень предрасположенности, увеличивающаяся слева направо; по оси ординат - число лиц. Заштрихованная часть - больные.

Здесь изображены гипотетические кривые распределения лиц с пороговым проявлением мультифакториальной наследственной патологии. Из рисунка видно существенное увеличение числа больных при семейной наследственной отягощенности факторами предрасположенности.

Все многообразие клинических вариантов болезней с наследственной предрасположенностью обусловлено количественным накоплением полигенных факторов предрасположенности, взаимодействующих с разными по силе факторами среды. Конечно, это сложное взаимодействие.

В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении болезней с наследственной предрасположенностью на основе анализа конкретных биохимических или иммунологических наследственно обусловленных признаков, предрасполагающих к болезням. Наряду с разработкой методов генетического анализа полигенно наследующихся признаков это можно считать принципиально новым направлением, позволяющим проникнуть в сущность предрасположенности к болезням. Для ряда заболеваний уже определены некоторые признаки или сочетания.

Методология использования генетического полиморфизма для конкретизации генетических факторов предрасположенности к распространенным болезням состоит в сравнении частоты тех или иных полиморфных белков у больных и в контрольной группе здоровых. Такое изучение ассоциации генетических маркеров с болезнями имеет многолетнюю историю, начавшуюся еще в 20-е годы с изучения частот групп крови системы АВ0 при разных болезнях. Это направление активизировалось в 50-х годах, когда была сформулирована концепция балансированного полиморфизма в популяциях человека. Новые полиморфные системы, которые открывали и изучали в генетике человека, побуждали к поискам ассоциаций с болезнями. Широкое развитие получил анализ ассоциаций разных болезней с антигенами системы главного комплекса гистосовместимости (особенно с HLA), чему способствовала хорошая изученность и белков, и генов HLA-локуса.

Большинство исследований ассоциаций болезней с маркерами эмпирические; положительные находки являются случайными. Это обусловлено недостаточным знанием патофизиологических и биохимических звеньев патогенеза большинства болезней, с одной стороны, и функционального значения большинства маркеров - с другой. Поиск ассоциаций станет более осмысленным по мере накопления тех и других знаний. Так, будет возрастать и значение этого направления в генетике болезней с наследственной предрасположенностью. Пока оправдан выбор любых маркеров для выяснения их значения при самых разных болезнях. На этом

пути накоплены особенно обширные сведения об ассоциациях болезней с иммунологическими маркерами - групп крови АВ0 и системы HLA, с гаптоглобинами крови и секретором.

 

Генетика злокачественных новообразований

Среди многочисленных и широко распространенных мультифакториальных болезней большую группу составляют злокачественные новообразования. Их генетика привлекла внимание уже в 30- х годах XX столетия. Клинико-генеалогическим и близнецовым методами было показано значение наследственных факторов в происхождении злокачественных новообразований в целом. В то же время в этом процессе не менее демонстративной оказалась роль факторов окружающей среды. Например, известны профессиональные раки у рентгенологов, рак кожи у лиц, контактирующих с каменноугольной смолой, рак мочевого пузыря у работников анилиновых производств, ангиосаркома печени у работающих с поливинилхлоридом, рак легких у работников асбестовых заводов, первичный рак печени как следствие вирусного гепатита и др.

Процесс канцерогенеза, несомненно, многоступенчатый, следовательно, конечный результат мультифакториально обусловлен. Выделяют 3 главные стадии возникновения и роста опухоли: инициацию, промоцию, прогрессию. На каждой из них развертываются скоординированные в патологическом направлении процессы сначала на молекулярном, а затем на клеточном уровне.

Хотя в последние годы сделаны очень большие успехи в молекулярно-генетической расшифровке генетической природы злокачественных новообразований, все же многие процессы взаимодействия генетических и средовых факторов еще неясны. Злокачественные новообразования относятся к группе генетических соматических болезней (или генетических болезней соматических клеток), поскольку наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне. Закономерности генетических соматических болезней очень сложны и трудны для классификации. Мутации, определяющие развитие опухоли, могут быть герминативными или соматическими. В первом случае они существуют уже в гамете и, следовательно, присутствуют во всех клетках организма, во втором возникают в соматической клетке как результат постоянно протекающего спонтанного или индуцированного мутационного процесса. Возникновение опухоли часто начинается с мутации в соматических клетках, в которых уже есть мутация в том же локусе герминативного происхождения.

В большинстве случаев злокачественных новообразований человека нет четкого разделения этапов, обусловленных наследственностью или факторами среды. Некоторые методические подходы помогают дифференцировать роль наследственных и средовых факторов. Это эпидемиологические (или популяционно-статистические), семейные и близнецовые исследования, ассоциации с генетическими маркерами, биохимические исследования и эксперименты на животных.

Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность таких форм злокачественных новообразований, как рак молочной железы и рак желудка, в разных популяциях различается. Например, частота рака молочной железы у женщин Северной Америки и Западной Европы в 8 раз выше, чем у японских и китайских женщин, а риск возникновения рака желудка у японцев и китайцев в 10 раз ниже, чем у жителей Западной Европы. Однако эта разница уменьшается, хотя и не ликвидируется, через 2-3 поколения у китайцев и японцев, живущих в странах Западной Европы и Северной Америки.

Для большинства процессов в организме для поддержания постоянства какого-либо свойства эволюционно приобретались прямая и противоположная функции (например, свертывание крови и фибринолиз). Такая закономерность в клетках обнаружена в отношении онкогенности. В конце 60-х годов XX века при гибридизации злокачественных клеток с нормальными была выявлена супрессия (подавление) злокачественных свойств клетки. Возврат клетки к неограниченному размножению происходил после потери определенной хромосомы. Это позволило сформулировать понятие о наличии в геноме особой группы генов, названных антионкогенами, или генами-супрессорами опухолей. Это аутосомно-доминантные гены. У человека идентифицировано более 20 таких генов.

Функция антионкогенов - подавлять пролиферацию клеток, если она возникнет в несоответствующем месте и не вовремя. Если в обоих локусах (материнского и отцовского происхождения) антионкоген будет мутантным или делетированным, то начинается неконтролируемая пролиферация клеток. Сначала цитогенетическими, а позже молекулярно-генетическими исследованиями установлены следующие закономерности действия генов-супрессоров опухолей.

Индивид наследует от одного из родителей мутацию в локусе гена-супрессора. Это может быть один из вариантов генной мутации или микроделеция. Гетерозиготность индивида по данному локусу страхует его от возникновения опухоли, поскольку ген-супрессор - доминантный ген. Однако в процессе жизни в соматических клетках идет мутационный процесс, в том числе могут возникнуть мутации в здоровой хромосоме. Это приводит к потере гетерозиготности. Клетка будет гомозиготна, и, следовательно, снимается супрессия онкогенности. Это явление называется потерей конституциональной (врожденной) гетерозиготности . Как видно из рис. 6.6, отец гомозиготен по нормальному аллелю, мать гетерозиготна. Оба родителя имеют нормальный фенотип (без опухолей). Ребенок унаследовал от матери мутантный аллель гена-супрессора. В онтогенезе в одной или нескольких клетках в тканях, специфичных для конкретного вида опухоли (например, в сетчатке для ретинобластомы), возникает мутация гена-супрессора в отцовской хромосоме, что приводит к

потере гетерозиготности и снятию антионкогенного контроля. Начинается неконтролируемое размножение клеток.

У человека описано много синдромов, при которых потеря гетерозиготности ведет к злокачественным новообразованиям.

Значение наследственной предрасположенности в общей патологии человека

Наследственная предрасположенность имеет достаточно большое значение в патологии человека (заболеваемость, смертность,

инвалидизация). Об этом свидетельствует высокая частота длительных и тяжелых форм широко распространенных болезней (гипертоническая болезнь, атеросклероз, аллергия, шизофрения, сахарный диабет, язвенная болезнь, псориаз, врожденные пороки развития). Безусловно, вклад наследственной предрасположенности в развитие патологии с возрастом увеличивается, но и в детском возрасте он немалый. Речь идет не только о врожденных пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым веществам.

Общая доля наследственной предрасположенности к болезням в детском возрасте составляет не менее 10%, в среднем возрасте существенно повышается, а в пожилом равна 25-50%. Это видно по числу обращений к врачу, занятости коечного фонда, высокой частоте выхода на пенсию по инвалидности, сокращению продолжительности жизни.

При разработке мер профилактики болезней с наследственной предрасположенностью и оценке их роли в патологии человека необходимо учитывать, что закономерности распространения таких болезней достаточно сложные. Распространенность указанных болезней значительно различается в разных популяциях. Причины таких вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов (отбор, дрейф генов, миграция) в популяциях человека гены предрасположенности могут накапливаться или элиминироваться. Даже в равных условиях среды это может привести к разной заболеваемости. В то же время при одинаковой частоте предрасполагающих аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственной предрасположенностью может быть разной, если условия среды различаются.

Прогресс в изучении болезней с наследственной предрасположенностью обеспечивается расшифровкой генома человека. На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления можно разрабатывать профилактические мероприятия, в том числе своевременную диспансеризацию лиц, предрасположенных к заболеванию.

Молекулярно-генетические методы диагностики мутаций и генотипирования по многим маркерам позволяют проводить доклиническую диагностику наследственной предрасположенности. Так, она возможна уже сейчас для многих генов, вызывающих злокачественные новообразования (ретинобластома, опухоль Вильмса, колоректальные раки, рак молочной железы и др.); способствующих развитию атеросклероза (рецептор ЛПНП, ApoB, система свертывания крови и др.); определяющих некоторые формы гипертонической болезни.