Мутагенное действие излучения на ДНК

Государственное образовательное  учреждение

Высшего профессионального  образования

«Новосибирский  Государственный Медицинский

Университет Федерального агентства по

Здравоохранению и  социальному развитию»

(ГОУ ВПО НГМУ  Росздрава) 

Кафедра медицинской  химии

 

 

 

 

Доклад  на тему:

«Мутагенное действие излучения на ДНК».

 

 

 

 

 

 

 

Выполнила студентка

I курса 4 группы

Королева Анна

Проверила: Гошко

   Наталья Валерьевна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Новосибирск, 2013.

 

Мутагены  — химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации. Впервые искусственные мутации получены в 1925 году Г. А. Надсеном и Г. С. Филипповым у дрожжей действием радиоактивного излучения радия; в 1927 году Г. Мёллер получил мутации у дрозофилы действием рентгеновских лучей.

Классификация

Мутагенами могут быть различные факторы, вызывающие изменения  в структуре генов, структуре и количестве хромосом. По происхождению мутагены классифицируют наэндогенные, образующиеся в процессе жизнедеятельности организма и экзогенные — все прочие факторы, в том числе и условия окружающей среды.

По природе возникновения  мутагены классифицируют на физические, химические и биологические:

Физические мутагены:

• радиоактивный распад;
• ультрафиолетовое излучение;
• чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены

• некоторые алкалоиды: колхицин - один из самых распространённых в селекции мутагенов, винкамин, подофиллотоксин;
• окислители и восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода);
• алкилирующие агенты (например, иодацетамид);
• нитропроизводные мочевины: нитрозометилмочевина, нитрозоэтилмочевина, нитрозодиметилмочевина - часто применяются в сельском хозяйстве;
• этиленимин, этилметансульфонат, диметилсульфат, 1,4-бисдиазоацетилбутан (известный как ДАБ);
• некоторые пестициды;
• некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);
• продукты переработки нефти;
• органические растворители;
• лекарственные препараты (например, цитостатики, препараты ртути, иммунодепрессанты).
• К химическим мутагенам условно можно и ряд вирусов (мутагенным фактором вирусов являются их нуклеиновые кислоты — ДНК или РНК).

Биологические мутагены

• специфические последовательности ДНК  — транспозоны;
• некоторые вирусы (вирус кори, краснухи, гриппа);
• продукты обмена веществ (продукты окисления липидов);
• антигены некоторых микроорганизмов.

 

Исследователи из университета Людвига Максимилиана и университета Огайо  впервые смогли пронаблюдать процесс повреждения молекулы ДНК ультрафиолетовым излучением. Когда же они определили время, в течение которого произошла деформация, то им пришлось сильно удивиться.

Учёные облучили участок  ДНК ультрафиолетом с длиной волны 272 нанометра. Удивительно, но молекула оказалась повреждённой всего через  пикосекунду – напомним, что это  всего одна миллионная от миллионной (10-12) части секунды. Ранее биологи  полагали, что это происходит в  течение намного более длительного  периода.

• По словам Берна Колера, принимавшего участие в работе, в некоторых случаях излучение переводит часть молекулы в возбуждённое состояние на долгое время, тогда как в других – на более короткое. В данном исследовании выяснилось, что опасность для ДНК не зависит от этой длительности, и любое, даже самое короткое воздействие — оказывает губительное влияние. 
• Сделать столь точное измерение удалось с помощью специальной методики, называемой кратковременной абсорбцией. Суть её заключается в том, что молекулы поглощают излучение только на определённых длинах волн, и это позволяет пронаблюдать процессы, длящиеся в течение сверхкоротких интервалов.
• Для данного исследования учёные использовали специально модифицированные спирали ДНК, построенные только из тиминовых оснований, что позволило повысить вероятность попадания излучения на интересующую часть молекулы.

 

 

• Существуют 3 типа ультрафиолетового излучения:
• С - коротковолновое (длина волн 100-280 нанометров),
• В - коротковолновое (290-320 нанометров), 
• А - длинноволновое (320-400 нанометров).

 

Влияние радиоактивного облучения на молекулу ДНК

• Повреждение биомолекул химически активными продуктами радиолиза воды называют непрямым (косвенным) действием излучения.
• В зависимости от величины поглощенной дозы и индивидуальных особенностей организма, вызванные изменения могут быть обратимыми или необратимыми.
• Прямое действие ионизирующего облучения может вызвать непосредственно гибель или повреждение (обратимое или необратимое) клеток организма. В дальнейшем под действием физиологических процессов в клетках возникают функциональные изменения, подчиняющиеся уже биологическим законам жизни и гибели клеток, и отклонения в жизнедеятельности организма.
• Из многих начальных молекулярных повреждений наибольшее значение придают повреждениям уникальных структур ядерной ДНК, а также внутриклеточных мембран. Перечисленные процессы осуществляются в три последовательно протекающие стадии: физическую, физико-химическую и химическую в течение чрезвычайно короткого промежутка времени (в пределах 1 миллисекунды) и являются общими для действия излучений как на живую, так и на неживую материи. Последующая биологическая стадия - вторичные, (радиобиологические), эффекты на всех уровнях организации живого, занимает значительно большее время, продолжается иногда в течение всей жизни (Табл.2).
• Молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), представляющие главную составную часть наследственного вещества высших организмов, имеют нитевидную форму в виде двойных спиралей. При облучении нити ДНК резко скручиваются, образуются водородные мостики между различными нитями ДНК, нарушается спиральное строение молекулы; особенно характерно разрушение двойных спиралей ДНК, скручивание или внутримолекулярная полимеризация (образование молекулярных сеток), раскрытие двойных спиралей, разветвление и т. п. Молекулярный вес, так же как и радиус спиралей ДНК, изменяется в зависимости от величины дозы облучения, а также в зависимости от мощности дозы излучения.

Основные типы повреждения ДНК:

• Повреждение одиночных нуклеотидов
• Повреждение пары нуклеотидов
• Разрыв цепи ДНК
• Образование поперечных сшивок между основаниями одной цепи или разных цепей ДНК

 

Генные(точковые) мутации-идут на уровне нуклеотидов.

1. Дупликации-повтор участка гена
2. Вставки-появление лишней пару нуклеотидов
3. Делеции-выпадение нуклеотидов, замена нуклеотидных пар
4. Инверсии-поворот участка генов на 180градусов.

К ним относятся заболевания, связанные с нарушением обмена аминокислот: альбинизм(дефект фермента тирозиназы, который превращает тирозин в меланин)., заболевания углеводного обмена: сахарный диабет(дефицит инсулина, что нарушает образование гликогена и увеличение уровня сахара в крови).

Хромосомные мутации(абберрации)-идут на уровне нескольких генов-изменение структуры хромосом.

1. Дефишенси-потеря концевых участков хромосомы( синдром кошачьего крика)
2. Делеция-выпадение участка хромосомы в середине.
3. Дупликации-удвоение участка хромосомы.
4. Инверсия-поворот участка хромосомы на 180 градусов.
5. Транслокация-изменение положения участка хромосомы.
6. Центрическое слияние-слияние негомологичных хромосом.

К ним относят:

Синдром "кошачьего крика" (дефишенси  5ойромосомы). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000.  Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногда встречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

 

Геномные мутации-связаны с изменением генома.

1. Полиплоидия-кратное увеличение числа хромосом в гаплоидном наборе.
2. Гетероплоидия-некратное увеличение числа хромосом( синдром Дауна).

 

К ним относятся:

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические признаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко посаженные деформированные ушные раковины, микрогения( короткая нижняя чулюсть), полидактилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних органов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениематки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в возрасте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

 

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной формы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеются аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные деформации пальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоплазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдактилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек, чаще гидронефроз и подковообразная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными порока миразвития. 
 
Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречающийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, открытый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные.

 

Синдром Шерешевского-Тернера (недостаток Х хромосому у женщин) 
Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Синдром характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевского-Тернера 
до нормального мужского фенотипа. Основными клиническими признаками заболевания являются: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой инфантилизм, бесплодие, гиперпигментация  кожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Интеллектуальное развитие в пределах нормы.

 

Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинекомастией и оволосением по женскому типу. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.