Применение ингибиторов протеолиза в медицине

Применение  ингибиторов протеолиза в медицине

Важной областью лечебного  применения ингибиторов протеолиза являются аллергические заболевания верхних дыхательных путей. Как известно, при биохимической стадии аллергической реакции в результате повреждающего действия на клетки комплекса антиген — антитело освобождаются протеолитические ферменты, которые участвуют в образовании медиаторов воспалительных реакций. Протеолитические ферменты гидролизуют белки крови, при этом образуются вазоактивные кинины (брадикинин, каллидин). При развитии аллергии замедленного типа лейкоциты распадаются и освобождаются внутриклеточные протеиназы (катепсины), катализирующие образование лейкокининов. Кроме того, комплекс антиген — антитело посредством ферментных систем, в том числе и протеолитических, вызывает дегрануляцию тучных клеток и освобождение биогенных аминов — гистамина, серотонина. Указанные медиаторы вызывают гиперемию, резкий отек слизистой оболочки, гиперсекрецию ее желез и обильное пропитывание тканей транссудатом. Для подавления повышенной активности указанных энзиматических систем и снижения образования вазоактивных кининов и биогенных аминов при аллергических реакциях были предприняты попытки использовать ингибиторы протеиназ различного происхождения.

В настоящее время известны клинические исследования, которые  подтвердили целесообразность применения при аллергических заболеваниях верхних дыхательных путей синтетических  ингибиторов фибринолиза, в частности эпсилон-АКК. В эксперименте установлено, что эпсилон-АКК препятствует соединению антигена с антителом, разрушению тучных клеток в очаге воспаления и, следовательно, высвобождению медиаторов аллергических реакций. Израильские медики сообщили о хороших результатах лечения эпсилон-АКК больных аллергической формой вазомоторного ринита. Эпсилон-АКК назначали больным per os (5% раствор по 1 или 2 столовые ложки каждые 4 ч на протяжении 7-21 дней; чаще всего курс лечения составлял 14 дней). Лучшие результаты были получены у больных с давностью заболевания до 1 года: они выражались в улучшении носового дыхания, прекращении обильных выделений из носа, уменьшении объема носовых раковин. Из 57 больных у 50 были получены положительные результаты. У 27 больных из 32 рецидивов не наблюдали на протяжении 6-12 месяцев. Более эффективным. лечение было у больных с длительностью заболевания не более 5 лет, при наличии в секрете носа тучных клеток и повышенной фибринолитической активности крови. Выздоровление наступило у 39 больных, у 32 отмечено улучшение, у 9 — эффекта не было. В отдаленном периоде (5 месяцев - 2 года) из 39 больных у 10 лиц рецидивов не было, у 20 — рецидивы возникали, но реже и были менее выраженными, у 9 — рецидивы возникали как и до лечения.

Учеными проведены исследования по обоснованию и изучению терапевтической  эффективности природных ингибиторов  протеолиза, которые имеют ряд преимуществ перед синтетическими. Они оказывают поливалентное действие — тормозят протеолитические ферменты с различной субстратной специфичностью.

Клиническому применению ингибиторов предшествовали опыты  по изучению влияния синтетических  и природных ингибиторов на протеиназы общего и специфического действия, содержащиеся в секрете слизистой оболочки носа, а также их совместимости с другими лекарственными средствами, дополнившими ингибиторную терапию.

Результаты наблюдений показывают, что природные ингибиторы протеиназ угнетают активность протеолитических ферментов, присутствующих в секрете слизистой оболочки носа больных аллергическими ринитами, причем процент ингибирования антипротеиназами усиливается с повышением их концентрации. Эпсилон-АКК оказывает незначительное ингибирующее действие на ПРА секрета, ПАМБК не обладает антипротеолитической активностью.

Так как в носовом секрете  содержатся специфические протеиназы, освобождающие кинины из кининогена, было изучено влияние природных анти-протеиназ на кининогеназную активность секрета. Опыты показали, что она полностью инактивируется природным ингибитором протеиназ — трасилолом. Эти результаты свидетельствуют о необходимости использования природных ингибиторов протеиназ типа трасилола с терапевтической целью. Эффективность применения трасилола отмечена при лечении аллергических заболеваний, например хронической крапивницы.

Принимая во внимание роль других факторов в патогенезе аллергического ринита, в частности изменение  иммунологической реактивности организма, мы считали целесообразным использовать ингибиторы в комплексе с препаратами  другой направленности действия, а  именно с лизоцимом как фактором неспецифического иммунитета. Включение  лизоцима в состав лекарственной  смеси было обусловлено также  тем, что содержание его значительно  снижается в тканях и биологических  жидкостях при аллергических  заболеваниях.

В специальных опытах было установлено, что ингибитор протеиназ — трасилол не оказывал угнетающего действия на активность лизоцима, а последний не влиял на активность трасилола. Эти данные указали на возможность совместного использования ингибиторов протеиназ и лизоцима с лечебной целью.

Для более длительного  воздействия предложенной лекарственной  смеси на слизистую оболочку медики вводили ее больным не в водном растворе, а в виде мази. В состав мази, приготовленной на оливковом  масле (10 мл), входило 25000 ЕД трасилола (или 10000 ЕД контрикала) и 50 мг лизоцима. В качестве эмульгатора использован органический кремнезем метилаэросил (400 мг). Эта порция мази выдавалась больному для лечения (в сезон заболевания больной получал до 3-4 порций).

Под наблюдением было 35 больных  поллинозом в период ярко выраженных симптомов заболевания. В основном это были больные, ранее безуспешно лечившиеся различными методами специфической  и неспецифической гипосенсибилизации. Диагноз ставился на основании характерной клинической картины, сезонности заболевания, ежегодной повторяемости, обострения в течение времени года, совпадающего с периодом цветения определенных растений, положительных кожных и провокационных проб с пыльцевыми аллергенами, а также наличия у большинства больных генетической предрасположенности к аллергическим болезням.

Мазь применена нами у 20 больных с различной давностью  заболевания (от 3 до 20 лет), с аллергическим  процессом, клинически протекающим  в основном по типу риноконъюнктивального синдрома.

Методика применения мази проста. Больному в носовые ходы водили на 10 мин марлевую турунду, обильно  пропитанную мазью. После удаления турунды больной должен как можно  дольше удержать мазь в носовых ходах, периодически делая нюхательные  движения с целью распространения  мази в недоступные для смазывания места слизистой оболочки полости  носа. Дома больной смазывал слизистую  оболочку носа 3-4 раза в день. При  значительном затруднении носового дыхания, а тем более при полном его отсутствии из-за отека слизистой: оболочки, больной перед введением  мази для лучшего ее проникновения  в глубже лежащие отделы закапывал  в нос сосудосуживающие средства (раствор эфедрина, галазолина, нафтизина).

Положительный эффект от применения мази, содержащей ингибитор и лизоцим, отметили 17 человек, у 3 улучшения не наступило. Эти трое больных относятся  к числу тех, для лечения которых  мазь содержала меньшую концентрацию ингибитора (5000 ЕД контрикала в той же порции). Облегчение состояния наступает в дни приема лекарственной смеси и длится от 3 до 6 ч после смазывания, т. е. мазь пациенты должны применять в течение всего сезона заболевания.

Положительный эффект выражается в исчезновении в носу зуда, пароксизмов  чихания, уменьшении количества выделений  и чувства заложенности носа (последние - в меньшей степени). Как правило, вместе со стиханием признаков аллергического ринита угасают и явления конъюнктивита  без применения дополнительных лекарственных  препаратов.

Учитывая положительный  эффект применения ингибиторов протеиназ в виде мази, мы провели клиническую проверку лечебного действия контрикала (или трасилола) в составе лечебной смеси, вводимой ингаляционным способом. Метод введения лекарственных средств путем ингаляций аэрозолем рационален еще и тем, что благодаря большой всасывающей способности слизистой оболочки дыхательных путей с его помощью можно добиться и общего эффекта.

В физиотерапевтический кабинет  для лечения ингаляциями направлялись в основном больные, у которых  заболевание протекало по типу рино-бронхиального синдрома (15 человек). Ингибитор протеиназ (трасилол или контрикал) вводили в составе обычно используемой в терапии поллинозов лечебной смеси, состоящей из суспензии гидрокортизона и раствора димедрола. Примененное нами сочетание компонентов воздействует на различные звенья патогенетического механизма аллергической реакции. В связи с этим раздельное применение этих ингредиентов мы не сочли целесообразным. Ингаляции проводились через нос при обычном режиме дыхания ежедневно или через день. Размер аэрозольных частиц не превышал 10 мк. На протяжении 15-минутной процедуры больной вдыхал около 0,5 мл 2,5% суспензии гидрокортизона, 0,5 мл 0,5% раствора димедрола и 1,0 мл (2500 ЕД) контрикала.

Количество процедур определялось клиническими показаниями: при стихании явлений ринорреи, улучшении носового дыхания, исчезновении приступов чихания и кашля ингаляции отменялись. У большинства больных положительный эффект (по субъективным данным) отмечался непосредственно во время ингаляции — улучшалось носовое дыхание, уменьшалась риноррея. Стойкость улучшения варьировала от 2-4 до 1-2 сут. При пятидневной рабочей неделе ухудшение наступало на 2-е сутки перерыва в приеме ингаляций. Больные, у которых были бронхиальные симптомы, отмечали уменьшение кашля, интенсивности и частоты приступов экспираторной одышки.

Ингибиторы протеиназ в сочетании с лизоцимом оказались также эффективными при лечении больных хроническим инфекционно-аллергическим ринитом в период обострения. Предложенную смесь вводили в нос в виде турундочек, пропитанных мазью, 3-4 раза в день, а также путем ингаляций аэрозолями. Наряду с клиническим эффектом отмечали также повышение активности лизоцима в носовом секрете. Лекарственная смесь не вызывает побочных реакций и может быть рекомендована для лечения поллинозов и хронических аллергических ринитов в период обострения.