Гуморальные и клеточные факторы врожденного иммунитета

К первой группе следует  отнести лизоцим, дефенсины, интерфероны, компоненты комплемента заключительного  этапа каскада реакций, действующих  по альтернативному пути развития системы.

Вторая группа включает различные классы цитокинов (хемокины, интерфероны, факторы некроза опухолей, интерлейкины). Подобное деление, конечно, условно, так как среди гуморальных факторов имеются молекулы двойного назначения. Так, интерфероны могут непосредственно блокировать размножение вирусов, и в этом случае выступают в качестве молекул – эффекторов, но в то же время являются стимуляторами клеток, действующих в очаге воспаления. Другой пример – факторы некроза опухолей, способные как к прямому лизису чужеродных клеток, так и к регуляции активности клеток воспалительного очага.

Естественные антитела

 

Изучение естественных антител (е-АТ) является актуальной задачей  современной иммунологии, особенно той ее части, в которой исследуются  вопросы гуморального иммунитета.

В 1966 г. С.Бойден орпеделил е-АТ как белки нормальной сыворотки, способные связать «иммунологически несовместимые» антигены, т.е такие антигены, которые могут индуцировать иммунный ответ. Термин «иммунологически несовместимые» был введен вместо «чужеродные», поскольку случаи образования АТ к нечужеродным антигенам (ауто-АТ) были уже широко известны. Однако, как указывал сам С.Бойден, понятие иммунологической несовместимости относительно и не определяет достаточно строго круг рассматриваемых антигенов, поскольку ответ на один и тот же антиген может быть различным даже у особей одного вида в зависимости от их генетических или физиологических особенностей. Поэтому в последующих исследованиях под е-АТ стали подразумевать любые АТ, содержащиеся в сыворотке практически здорового, неиммунизированного животного или человека.

Все многообразие известных  в настоящее время е-АТ условно  можно разделить на 3 группы. Первую группу составляют АТ, которые содержатся в относительно высокой концентрации (свыше 1 мкг/мл) в нормальной сыворотке  и могут быть легко выявлены без предварительного обогащения. Эти АТ обладают, как правило, узкой специфичностью и способны различать близкие по структуре детерминанты, например углеводные маркеры групп крови. АТ данной группы представлены преимущественно  IgM. К ним можно отнести  изоагглютинины, АТ к антигену Форсмана, антиэритроцитарные  АТ, АТ к аутологичным IgG, IgA.

Для е-АТ второй группы характерны невысокое содержание в сыворотке  и полиспецифичность. Выявление  их стало возможным главным образом  с развитием иммуноферментных методов.  К настоящему времени обнаружены е-АТ как к высокомолекулярныс антигенам, например ДНК, белкам цитоскелета, сывороточному альбумину, пептидам  так и низкомолекулярным соединениям, например фосфолипидам, фосфотидной кислоте, серотонину, динитрофенолу.

К третьей группе относятся  антиидиотипические АТ. Большинством авторов антиидиотипические АТ считаются  регуляторными, функциональное значение которых не выходит за рамки иммунной системы.

Из самой природы  е-АТ следует функция первичного узнавания, а именно их предсуществования (находятся в организме до проникновения в него антигена). Опосредованное е-АТ первичное узнавание, с одной стороны, является эффекторной функцией создания барьера на пути чужеродных агентов, прежде всего бактерий и вирусов: АТ-зависимый лизис, осуществляемый киллерами или системой комплемента, вирус-нейтрализация, опсонизация и активация компонентов комплемента, вызывающий положительный хемотаксис макрофагов. В то же время первичное узнавание можно квалифицировать и как индукторную функцию, поскольку осуществление перечисленных выше эффекторных функций необходимо главным образом для стимуляции макрофагальной активности по отношению к чужеродным антигенам и индукции «вторичного» узнавания, т.е собственно иммунного ответа.

С точки зрения первичного узнавания безразлично, какими специфичностями  обладают е-АТ, необходимо лишь выполнение для них двух условий: а) чтобы  существовал достаточно широкий  набор специфичностей для обеспечения  большой вероятности узнавания  любого антигена; б) чтобы активные центры е-АТ не были блокированы аутоантигенами и осавались доступными для взаимодействия. Но за выполнение этих двух условий отвечают разные группы е-АТ: те, для которых характерна полиспецифичность (вторая группа), содержатся в небольших количествах в сыворотке, в явном недостатке по сравнению с аутоантигенами; АТ же, составляющие мажорные популяции е-АТ и  находящиеся в избытке (первая группа), обладают, наоборот, узкой специфичностью (например, изоагглютинины).

Лизоцим и дефенсины

 

Гидролитический энзим  секретов слизи представляет собой  белок с молекулярной массой около 14 кДа; активно продуцируется фагоцитирующими  клетками (нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами), обладает ярковыраженными  антибактериальными свойствами, разрушая пептидогликановый слой бактериальной стенки.

Резидентные макрофаги  обладают относительно ограниченной способностью к Киллингу, но достаточной для  сдерживания роста многих, если не большинства, микроорганизмов, в том  числе и вирусов.

Лизоцим действует непосредственно на пептидогликаны клеточной стенки главным образом грамположительных бактерий.

Клеточные стенки грамотрицательных  бактерий также могут повреждаться лизоцимом, если предварительно на них  воздействовал мембраноатакующий  комплекс системы комплемента.

Некоторые грамположительные  микроорганизмы могут подвергаться киллингу с помощью лизоцима, который  активен против их легкодоступного  слоя пептидогликана.

Лизоцим конститутивно  продуцируется макрофагами.

Дефенсины – один из основных киллерных мезанизмов нейтрофилов и эозинофилов. Широко распространенные в природе низкомолекулярные антибактериальные белки, состоящие из 30-33 аминокислотных остатков. Отдельные дефенсины также продуцируются некоторыми типами клеток в тканях, особенно эпителиальными клетками легких, кишечника и мочевого пузыря. Некоторые из этих противомикробных пептидов также вызывают дегрануляцию тучных клеток с высвобождением хемокинов и/или обладают прямой хемотаксической активностью.

 

Итак, Дефенсины:

- это небольшие пептиды, состоящие из 30-33 аминокислотных остатков, выявленные в некоторых типах макрофагах и особенно – в нейтрофилах человека, где они составляют более 50% белков гранул;

- образуют каналы, проницаемые  для ионов в липидном бислое  и, возможно, действуют до кислотной фазы фаголизосомы;

- способны уничтожать  ряд патогенов, включая бактерии (S.aureus, Pseudomonas aeruginosa, E.coli), грибы (Cryptococcus neoformans) и оболочечные вирусы (Herpes simplex).

Комплемент

Система комплемента  была открыта в начале XIX века благодаря обнаружению термолабильного компонента сыворотки, усиливающего (дополняющего) ее бактерицидного свойства. Комплемент включает примерно 16 белков плазмы, составляющих около 10 % всех белков сыворотки. Система комплемента представляет собой один из важнейших факторов иммунной защиты организма и осуществляет:

- «запуск» и усиление  воспалительных процессов

- привлечение фагоцитов  путем хемотаксиса

- выведение иммунных  комплексов

- клеточную активацию

- прямую деструкцию (Киллинг) 

- участие в продукции антител

Одна из основных функций  комплемента состоит в том, чтобы  выявить и «пометить» патогены и  другие чужеродные или токсические  факторы, которые необходимо уничтожить или удалить из организма. Эта  функция реализуется разными  путями, связанными с активацией системы комплемента, и усиливается внутренними механизмами. Наличие нескольких путей активации придает системе комплемента «гибкость», способность активироваться в различных ситуациях.

Первым был открыт классический путь активации, инициируемый антителами, связанными с поверхностью клеток-мишеней. Этот путь активации довольно эффективен, но для его запуска необходим предварительный контакт с микроорганизмом и продукция противомикробных антител.

Альтернативный путь активации представляет собой независимый от антител механизм активации комплемента, происходящий на поверхности патогенов.

Открытый позднее других лектиновый путь активации также  не требует присутствия антител, и активация происходит на поверхности  клеток-мишеней.

 

 

Общими признаками всех трех путей являются:

• Активация С3 – самого важного и присутствующего в большом количестве компонента комплемента;
• Каскадный тип протеолитический реакции, при котором активированные белки комплемента приобретают свойства ферментов и расщепляют другие комплементы, сообщая им ферментативные свойства; те, в свою очередь, расщепляют следующий компонент и т.д. Этот комплекс последовательных и упорядоченных реакций определяет нарастающий и поддерживаемый эффект каскадной активации системы комплемента.

Таким образом, сравнительно слабый первоначальный стимул может  обусловить проявление быстрого и выраженного  эффекта.

На заключительном этапе  все пути активации конвергируют в общий терминальный путь, который  характеризуется неферментативным разрывом мембраны и литическим киллингом патогенов.

Расстройства, возникающие  при недостаточности комплемента, свидетельствуют о его роли в  поддержании гомеостаза. Нарушения  активации комплемента по классическому  пути ведут к развитию воспаления. Дефицит маннан-связывающего лектина (MBL) ассоциирует с инфекциями у детей. Дефекты терминального пути служат фактором риска развития инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями. Дефицит С1-ингибитора лежит в основе патогенеза наследственного ангионевротического отека. В результате нарушения регуляции альтернативного пути происходит вторичная утрата С3.

PAMP – биологические макромолекулы

 

Патоген-ассоциированные  молекулярные образцы (РАМР) – это  различные биологические макромолекулы, которые могут распознаваться системой врожденного иммунитета. Факторы врожденной противомикробной защиты включают молекулы семейств коллектина, фиколина и пентраксина, способные действовать как опсонины непосредственно или через активацию системы комплемента. Toll-подобные рецепторы распознают разные РАМР и вызывают активацию макрофагов. Их сигнальные системы и эффекты подобны тем механизмам, которые используют противоспалительные цитокины TNFα и IL-1.

Рассматриваемые в данном разделе молекулы подразделяют на семейства  в зависимости от структуры.

Некоторые молекулы каждого  семейства – это белки острой фазы (т.е их уровень в крови  при инфекции возрастает). Как только фагоциты попадают в ткани, они связывают, поглощают и разрушают патогены. На поверхности большинства патогенов  имеются биологические макромолекулы, распознаваемые элементами врожденной иммунной системы. Эти структуры называют патоген-ассоциированными молкулярными образцами (РАМР).

В большинстве случаев  механизмы распознавания врожденной иммунной системы включают связывание и поглощение патогенна фагоцитами, что обычно сопровождается активацией фагоцитов и повышением их бактерицидной активности.

Связывание патогена фагоцитом может быть прямым или  опосредованным:

- прямое распознавание  происходит с участием поверхностных рецепторов фагоцитов, напрямую распознающих молекулы патогена

- опосредованное распознавание  включает связывание молекул  сыворотки на поверхности патогена  и их последующее взаимодействие  с рецепторами фагоцита (процесс  опсонизации).

 

 

2. Особенности иммунного ответа при инфекционных заболеваний (бактериальных, вирусных, паразитарных).

 Основная функция иммунной системы это поддержание антигенного гомеостаза (постоянства) организма. Состояние невосприимчивости к определенному типу микроорганизмов их токсинам или ядам животных называется иммунитетом. При участии иммунной системы распознаются и разрушаются все генетически чужеродные структуры: вирусы, бактерии, грибы, паразиты, опухолевые клетки. Реакция организма человека на внедрение инфекции или яда носит название иммунного ответа. В процессе эволюции свойства микроорганизмов постоянно совершенствовались (этот процесс происходит и сейчас) – это привело к появлению различных видов иммунитета.

Кроме иммунной системы в защите организма  принимают участие другие структуры  и факторы, которые препятствуют проникновению микробов. Такими структурами  являются, например, кожа (здоровая кожа практически непроницаема для большинства микробов и вирусов), движение ресничек эпителия дыхательных путей, слой слизи, покрывающий слизистые оболочки, кислая среда желудка и пр.

Типы  иммунитета  
Различаем два основных типа иммунитета: видовой (наследственный) и индивидуальный (приобретенный). Видовой иммунитет одинаков у всех представителей определенного вида животных. Видовой иммунитет человека делает его невосприимчивым по отношению ко многим заболеваниям животных (например, чуме собак), с другой стороны многие животные невосприимчивы к болезням людей. Основу видового иммунитета, видимо, составляет различие микроструктуры. Видовой иммунитет передается по наследству от одного поколения к другому.