Неспецифические изменения в клетке

Неспецифические изменения в клетке.

 В зависимости от этиологического фактора пусковой механизм клеточной патологии может быть разнообразным. Начальные изменения в клетке возможны в ни-топлазматической мембране, отдельных органеллах, ядре или могут проявляться комплексно. При длительном действии раздражителя эти различия полностью сглаживаются и приобретают неспецифический характер. Следует отметить, что вначале, под влиянием патогенного раздражителя, в клетке развиваются компенсаторно-приспосо-бительные изменения, направленные на ее нивелирование и восстановление функции в новых условиях. Плазматическая мембрана может увеличивать свою поверхность путем образования ворсинок, изгибов, аркад. В результате изменяется ее проницаемость для питательных веществ. В цитоплазме повышается содержание митохондрий, гипертрофируется эндоплазматическая сеть. В ядре образуются выпячивания, увеличивается количество ядрышек и хроматина, а также возможно образование многоядерных клеток (двух-, трех-), расширение ядерных пор. В это время в ядре усиливается синтез белка и нуклеиновых кислот, а в цитоплазме - изменения функции орга-нелл под влиянием раздражителя. Однако любое повреждение клетки сопровождается снижением рН цитоплазмы до 6 и ниже, что ведет к возникновению внутриклеточного ацидоза. При дальнейшем действии патогенных факторов в клетке развиваются деструктивные процессы, затрагивающие цитоплазматическую мембрану, цитоплазму и ядро. Это связано в первую очередь с активацией гликогенолиза, гликолиза, липолиза, протеолиза и накоплением промежуточных продуктов обмена. В цитоплазматической мембране, как правило, снижается трансмембранный потенциал. Из-за уменьшения в клетке макроэргаческих соединений (например, АТФ) нарушается функция натрий-калиевого насоса. Так как, содержание калия в клетке в 30 раз выше, чем в плазме, он начинает выходить, а натрий, наоборот, поступать в цитозоль. Дальнейшие изменения в клетке зависят от состояния организма, который, как единое целое, отвечает на раздражитель путем выброса гормонов, медиаторов, продуктов возбуждения периферической нервной системы (адреналин, норадреналин, ацетилхолин). В условиях метаболического дискомфорта они оказывают существенное действие на клетку. Известно, что точка приложения гормонов, медиаторов и биологически активных веществ - мембрана клетки. Доказано, что при неблагоприятных условиях в мембране клетки может уменьшаться число рецепторов как предохранение от перераздражения (секвестрация рецепторов лат. зедиезгаге - отделять) или снижается их чувствительность (десенситизация), а в отдельных случаях они удаляются с поверхности полностью. В цитоплазме рецепторы попадают или в лизо-сому, где полностью распадаются в фагосомах под действием гидролитических ферментов, или в комплекс Гольджи, где происходит восстановление их чувствительности (ресинтезация). В дальнейшем рецепторы продолжают функционировать. Клеточная мембрана обладает и другой важной функцией - она способна адсорбировать вещества. Например, концентрация адреналина на поверхности клетки в 100000 раз больше, чем в окружающей среде. Это справедливо и по отношению к лекарствам, введенным в организм. Следует отметить, что лекарственные вещества могут взаимодействовать как со специфическими рецепторами на мембране клетки, так и в цитоплазме. Значительное число препаратов не изучено по своему фармакогенезу на уровне клетки, хотя известно, что они изменяют функциональное состояние мембраны и органелл, действуют как антиметаболиты или ингибиторы ферментов. Вот почему наиболее важно на сегодняшний день знать точные дозировки лекарственных веществ и их фармакоге-нез. Рецепторы могут концентрироваться на специфических участках поверхности клетки - окаймленных ямках, образуя скопления - кластеры. Окаймленные ямки являются компонентом мембраны и окружены со стороны цитоплазмы слоем щетинок, состоящих из белка кла-трина, и составляют лишь 2% от ее поверхности.

Посредником между рецепторами и цитозолем клеток является фермент аденилатциклаза, который располагается в цитоплазматической мембране. При его инактивации нарушается образование из АТФ циклического АМФ, а следовательно, и реакция последнего с протеинкинозой, что препятствует синтезу в клетке белка. Также нарушается и второй механизм регуляции метаболизма в клетке: кальциевые насосы, которые функционируют не без помощи адеиилат-циклазы. Очень важен не только уровень цАМФ и цГМФ, но и их соотношение. Общая схема действия веществ может быть представлена следующим образом (рис. 22):

мембранный рецептор

I + №+, Г, Са^

\

адел илатциклаза

.  I

+ АТФ

I

фосфодиэстерАМФ.ГМФ

цАМФ;цГМФ

 протеин киназы

- ! -...

+АТФ фосфорилирование белка

Рис. 22. Механизм клеточного ответа.

Как видно из приведенных данных, нарушение метаболизма ведет к изменению ответной реакции клетки, а последнее - к нарушению метаболизма, т.е. возникает порочный круг. В условиях метаболической напряженности в клетке происходит накопление недоокисленных продуктов, что ведет к снижению рН и ацидозу (пировиноградная, молочная, ацетоуксусная, (3-оксимасляная кислоты, ацетон), снижению окислительно-восстановительных процессов. Таким образом, создаются условия для появления активных веществ, получивших название свободных радикалов. Характерной особенностью их является наличие на внешней орбите одного электрона О (0е- 0°, ОН0, Н° и Н00°). В связи с тем, что в клеточной мембране кислород растворяется в 7-8 раз лучше, чем в цитозоле, начинается активное его соединение (других радикалов также) с молекулами фосфолипидов. В конечном итоге образуются перекиси ненасыщенных жирных кислот и мембран, либо они полностью разрушаются (нуклеиновые кислоты, белки, липиды также нарушаются при перекисном окислении липи-дов). Такие процессы могут наблюдаться и в здоровом организме, в ядре и цитоплазме клеток, где свободные радикалы образуются в процессе обмена веществ при ферментативных реакциях окисления субстратов, но там они быстро нейтрализуются в дыхательной цепи или в системе цитрохома Р-50, при взаимодействии кислорода с органическими соединениями. Для этого существует целый ряд приспособлений: антиоксиданты (токоферолы, каротины), ферменты (ката-лаза, пероксидаза, супероксидисмутаза) - нейтрализующие перекиси, система глутатиона. Такие патогенные факторы, как длительное ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация, канцерогенные вещества, интоксикация, гипоксия, гипероксия, недостаток токо-ферола, способствуют образованию свободных радикалов. При перекисном окислении повреждаются не только цитоплазматические мембраны клетки, но и всех других органелл (митохондрии, эндоплазма-тическая сеть, комплекс Гольджи, лизосомы).

Рис. 23. Изменение липидных компонентов в миелине нервных волокон: а) под действием тетрахлорметана; 6} под действием токсина фасииол.

При типических патологических процессах происходит перераздражение и усиление функции клетки (гиперфункция) или, наоборот, угнетение (гипофункция), а в отдельных случаях - распад органелл или клетки полностью. В кровь выделяется при этом целый ряд биологически активных веществ (серотонин, брадикинин, гистамин, про-стагландины, лейкотприены, нейромедиаторы). Возможно не только дистантное, но и локальное их действие. Следует подчеркнуть, что ау-токоиды (гистамин, брадикинин), медленно реагирующие вещества анафилаксии, образуются при воспалительной реакции и оказывают влияние на ее течение (см. воспаление)

Структурно-функциональные изменения цитоплазмы.

 В условиях патологии в цитозоле прогрессируют количественные и качественные изменения органелл. Во многом они обусловлены этиологическими факторами.

Эндошгазматическая сеть (греч. епйо - внутри + р1а5та - сформирование) (ретикулум - лат. геПсиЫт - сеть). Эти мембранные структуры никогда не остаются интактными после патогенного воздействия. Дело в том, что именно они участвуют в детоксикации разнообразных веществ. Следовательно, не справившись с этой функцией, ретикулум подвергается деструкции. В начальной стадии патологии цистерны эндоплазматической сети значительно расширяются, занимают большой объем цитоплазмы. В последующие периоды происходит его фрагментация, рибосомы с гранулярной эндоплазматической сети распыляются по всей цитоплазме. В результате таких структурных изменений в цитозоле нарушается транспорт различных веществ, уменьшается или изменяется биосинтез гликогена, липидов и детоксикация (не только экзогенных токсинов, но и продуктов метаболизма, например билирубино). Установлено, что протоплазмати-ческая мембрана, окаймленные ямки и пузырьки, гладкие пузырьки, эндосомы, первичные и вторичные лизосомы, остаточные тельца, комплекс Гольджи и эндоплазматическая сеть представляют собой ва-куолярный аппарат - динамическую систему, компоненты которой постоянно взаимодействуют друг с другом и с плазматической мембраной путем слияния мембран.

Рибосомы (рибоза - моносахарид, греч. + зота~- тельце). При патологии клетки их количество уменьшается, вместо круглой формы они приобретают вид запятой. Это результат изменения рибонуклео-протеидов. Последствия для клетки от деструкции этих органелл весьма ощутимы. Во-первых, нарушается накопление аминокислот, а во-вторых, становится невозможным синтез новых белков, которые используются самой клеткой для роста, развития и регенерации. При патологии рибосомы теряют свою активность, меняют форму и теряют способность образовывать полирибосомы. Возможен их выход в межклеточное вещество. Имеются сведения о нарушении синтеза энзимов клетки при патологии или полном разрушении рибосом.

Комплекс Гольджи. У здоровых животных эти органеллы в клетке располагаются около ядра в виде вытянутых уплощенных цистерн. При патологии клетки комплекс Гольджи фрагментируется и приобретает вид окаймленных пузырьков, рассеянных по всей цитоплазме, возможно и полное их исчезновение. При этом в клетку из них выходят накопленные ферменты, гормоны, снижается или прекращается синтез полисахаридов, гликопротеидов. Отмечено, что комплекс Гольджи обнаруживает особенную активность при воспалении, а также в ряде других патологических состояний, связанных с деструкцией клетки. При этом возникает гипертрофия органелл с гиперфункцией маленьких пузырьков.

Лизосомы (1у$Г5 - греч. разложение, распад + зота - тело). Имеют округлую форму и окружены одноконтурной липопротеидной мембраной ((1 = 0,3 - 1,0 мкм). В лизосомах содержится до 70 различныхгидролитических ферментов. Они играют значительную роль в имму-нологических реакциях, пигментном обмене. Мембрана лизосом чувствительна к рН цитозоля, действию различных активных соединений. Ведущее значение лизосом как в норме, так и при патологии -это участие в защитном механизме, уничтожение чужеродных и дефектных молекул частиц, отмерших органелл клетки (аутофагия). Следует отметить, что уже при слабокислой реакции цитозоля лизо-сомы сливаются между собой или с вакуолями, которые содержат материал, захваченный путем эндоцитоза (епЛосуго$г$, эндо - внутри, сугов - клетка). Этот процесс (поступление из внешней среды внутрь клетки жидких и твердых материалов) распространен во всех клетках. При тотальном разрушении лизосом возникает аутолиз (цитолиз): (аи{о$ - сам, 1у$Г5 - разложение, распад, сугоз - клетка). Существует тесная связь между воспалением и лизосомами; между лизосомами и старением клетки. Аутолиз (цитолиз) - ферментативный гидролиз клетки, обеспечивающий удаление отмерших органелл и способствующий репарагивным процессам. В случае, когда возникает распад цитоплазмы на глыбки, такое явление называется плазморексисом (р1азта - нечто образованное, сформированное, гехгз - разрыв).

В настоящее время существует учение о клетке (сегрегация) - освобождение клетки от чужеродных ей веществ. Механизм этот можно представить следующим образом; вещества поступают в эндосому -превращаются во вторичную лизосому - расщепляются или остаются неметаболизированными - превращаются в остаточные тельца и выходят из клетки. В литературе отмечено, что тяжелые металлы, радиоактивные изотопы, неорганические ионы и соединения накапливаются в лизосомах и вызывают ряд тяжелых заболеваний. Так, теллур накапливается в лизосомах нейронов, глиадьных клеток, клеток почек и вызывает значительные функциональные расстройства в этих органах. Избыток меди нарушает функцию печени, мозга и других органов. Аккумуляция 5Ю вызывает силикоз (блокирование лизосом макрофагов, их разрушение и выделение факторов усиления процессов коллагенообразования). Аналогичное проявление установлено при асбестозе.

По ряду причин эндосомы могут не сливаться с лизосомами и в них концентрируются возбудители и токсины (вирусы гриппа, везикулярного стоматита, дифтерийного, столбнячного токсина, токсоплаз-мы, легионеллы, микобактерии туберкулеза, Загсосуз&ь тит), что усиливает их действие на клетку. Лизосомы способны сегрегироватъ органические соединения в фи-бробластах (морфин, антрицид, гентамицин, даунорубиин, десипра-мин, канамицин, стрептомицин, тилорон, хлорохин); в клетках почки (акридиновый оранжевый, нейтральный красный, канцерогены -3,4 -бензпирен; 1, 2, 5, 6 - дибензантрацен: 9, 10 - диметил; 1,2- бензант-рацен; 20 - метилхолантрен; цетилтриметил - аммоний бромид; лекарственные препараты - антрицид, индометацин, хинин); в гепато-цитах (афридол голубой, миокризин, амипрамин, хлорфентермин, аминокислоты, долихол).

В лизосомах может концентрироваться значительное количество веществ. Так, адриамицин в лизосомах фибробластов крысы в 3750 раз превышает концентрацию во внешней среде, аминогликозидные антибиотики гентамицин и канамицин соответственно в 100 и 250 раз.

В настоящее время установлено, что генетически обусловленное отсутствие одного из ферментов лизосом или его низкая активность приводят к нарушению обмена веществ, аккумуляции метаболита в лизосомах. Это явление получило название болезни накопления. У животных и человека их известно более 30. У крупного рогатого скота описан гликогеноз 2-го типа (в мышечных клетках гипертрофируются лизосомы, в них содержится гликоген), возникающий в результате недостаточности лизосомной гидролазы (а-гликозидазы). Лизосомные болезни накопления характеризуются широким спектром клинических симптомов и остротой течения.

Следует отметить, что лизосомы в клетках участвуют не только в сегрегационных процессах ксенобиотиков, но и детоксикации. Именно поэтому эти функции можно использовать для определения функционального состояния клетки.

Пероксисомы (микротельца) - округлые или овальные тельца, схожи с лизосомами. Однако последние содержат кислую фосфатазу. С другой стороны, пероксисомы имеют гомогенный или мелкогранулярный матрикс, а в центре ~ электронно-плотное образование, или нуклеотид. Пероксисом в клетках содержится значительно меньше лизосом. В них содержатся окислительно-восстановительные ферменты: оксидаза, пероксидаза, в матриксе - каталаза (до 40% всех белков), а в сердцевине - уратоксидаза. Установлено, что пероксисомы взаимосвязаны с агранулярной и гранулярной эндоплазматичес-кой сетями, рибосомами и митохондриями. В связи с этим функции этих органелл очень важны: они участвуют в обмене веществ и энергии (окисление углеводов и жирных кислот в процессах клеточной