Учение о воспалении

   Применение электронно-микроскопической радиоавтографии позволило наблюдать за тончайшими структурно-функциональными изменениями как клеточных органелл, так и микробных клеток на всех этапах их взаимодейст-

вия вплоть до полного переваривания  последних в фа госомах В процессе этих исследований было обнаружено неизвестное и пока трудно объяснимое явление — значительное увеличение синтеза РНК в полиморфно-ядерных лейкоцитах, находящихся в экссудате, в отличие от очень низкого уровня ее образования в лейкоцитах крови (рис. 1.3, 1.4) [Пальцын А. А., 1985]. Харак-терно, что особенно высок синтез РНК в полиморфно-ядерных лейкоцитах, фагоцитировавших детрит, а не микробов.

    А. А. Пальцын (1988) показал, что зрелые нейтрофилы пребывают в двух состояниях: покоя и активации. Покоящиеся и активированные нейтрофилы различаются по функции, структуре и локализации в организме. Покоящиеся нейтрофилы находятся в костном мозге и крови. Первый шаг к активации со-вершается нейтрофилами еще в крови, где они разделяются на циркулирую-щие, т. е. выходящие при повреждении сосуда, и пристеночные, или марги-нальные, прилегающие к эндотелию. Превращение циркулирующего нейт-рофила в пристеночный происходит за счет некоторого повышения адгезив-ности, поэтому его можно рассматривать в качестве первого шага к актива-ции — состоянию, для которого, кроме прочих изменений, характерно резкое увеличение способности клетки к адгезии. Превращение нейтрофилов в при-стеночные — обратимый процесс. Так, при введении адреналина количество циркулирующих нейтрофилов временно увеличивается за счет перехода в циркуляцию части пристеночных клеток.

   Активация — необратимое изменение функции, структуры, локализации нейтрофилов. Под действием активирующих факторов повышается адгезив-ность в пристеночных нейтрофилах, появляется способность к хемотаксису, они проникают через стенку сосуда в ткани и в них отмечаются все осталь-ные признаки активации. Это — респираторный взрыв, приводящий к выде-лению биооксидантов, поглощение объектов фагоцитоза, интраиэкстрацел-люлярная дегрануляция, микробицидность и цитотоксичность, внутрикле-точный и внеклеточный лизис поврежденных тканей и самих распадающихся нейтрофилов, сопровождающийся появлением биологически активных про-дуктов расщепления, синтез некоторых макромолекулярных веществ, в част-ности РНК. В кровоток активированные нейтрофилы не возвращаются, они погибают в тканях, разрушаясь вместе с фагоцитированным материалом и окружающей клетку тканью.

    Неизвестно, под влиянием каких факторов активируются нейтрофилы в нормальных тканях. Можно предположить, что эти факторы лишь количест-венно отличаются от тех, которые активируют нейтрофилы в очаге воспале-ния: продукты расщепления комплемента и разрушения клеток, пептиды и некоторые другие соединения, выделяемые бактериями. Эти вещества, по-видимому, могут появляться и в нормальных тканях, граничащих с внешней средой,— коже, слизистой оболочке дыхательных путей, пищеварительного тракта и др.

Согласно современным  представлениям, активирующие факторы  включают цепь многообразных превращений  нейтрофила, воздействуя на рецепторы плазматической мембраны. Наиболее подробно исследованы рецепторы для опсонинов — СЗЬ-субкомпонента комплемента и* для иммуноглобулинов, т. е. для факторов, выделяющихся из сыворотки крови. Активация нейтрофилов в отсутствие сыворотки возможна, однако не только поглощение, по которо-му судят об опсоническом эффекте, но и все остальные признаки активации без сыворотки выражены значительно слабее. Более того, некоторые призна-ки активации нейтрофилов проявляются только в присутствии сыворотки. Так, синегнойная палочка в среде без сыворотки активирует нейтрофилы, что характеризуется усилением синтеза*-РНК, однако эта активация недостаточ-на для поглощения синегнойной палочки, которое происходит лишь в при-сутствии сыворотки [Саркисов Д. С. и др., 1986].

   Усиление активации нейтрофилов под воздействием сывороточных факто-

ров определяют не только по поглощению, но и по способности  убивать пог-лощенные и непоглощенные бактерии. Нейтрофилы ожоговых больных пог-лощают золотистый стафилококк без сыворотки, но не способны его убить. При добавлении сыворотки к этим нейтрофилам отмечается выраженный бактерицидный эффект в отношении не только поглощенных стафилококков, но и стафилококков, находящихся в межклеточном пространстве среди активированных нейтрофилов [Саркисов Д. С. и др., 1988].

Дальнейшее развитие получило учение об экзоцитозе, т. е. о выделении лей-коцитами секреторных гранул во внеклеточную среду. Представления офаго-цитозе и экзоцитозе нейтрофилов были выдвинуты почти одновременно бо-лее 100 лет назад: первое — И. И. Мечниковым, второе — П. Эрлихом. Однако в дальнейшем теория фагоцитоза успешно развивалась, а концепция экзоцитоза, или экстрацеллюлярной секреции, была забыта примерно на 80 лет. В настоящее время феномен экзоцитоза вновь привлекает к себе внима-ние исследователей. Давно известное лизирующее действие ПЯЛ на омерт-вевшие ткани объясняют выходом гранул из разрушающихся нейтрофилов, что позволяет говорить о последних как о секреторных клетках с голокри-новым типом секреции. В некоторых работах приведены данные,свиде-тельствующие о том, что нейтрофилы могут выделять во внеклеточную среду свои секреты путем экзоцитоза и без разрушения клеток, т. е. до некоторого момента секреция не сопровождается разрывами клеточной мембраны — происходит секреция по мерокриновому типу [Пигаревский В. Е., 1982].

   Дегрануляция неитрофилов при экзоцитозе существенно отличается от интрацеллюлярной дегрануляции, которая всегда сопровождается выделе-нием в фагосому как первичных, так и вторичных гранул* В отличие от этого некоторые стимуляторы экзоцитоза вызывают выделение из неразрушенных клеток в окружающую среду только вторичных гранул. Такое действие ока-зывает ионофор кальция микробного происхождения [Wright D. et al., 1977; Weissman G. et ah, 1980J. Выделение вторичных гранул в окружающую среду происходит даже без каких-либо специальных воздействий просто при инку-бации в физиологической среде [Wright D., Gallin J., 1979]. Экзоцитоз вто-ричных гранул значительно усиливается в ответ на присутствие непогло-щенных иммунных комплексов, лекарственных препаратов и др. Очень важ-ным свойством секреторной функции неитрофилов является то, что наряду с гранулами и их содержимым эти клетки могут выделять во внеклеточную среду биологически активные оксиданты [Klebanoff S., Clark R., Weissman G. et at, 19801.

Биологическое значение экзоцитоза недостаточно ясно. Наиболее очевидна его роль в регуляции воспаления. Выделяя многочисленные нейтральные и кислые протеазы и некоторые неферментные белки, нейтрофилы тем самым обеспечивают расщепление комплемента, антител и других гуморальных факторов. При таком расщеплении образуется ряд медиаторов, влияющих как на сами нейтрофилы, так и на другие клетки, участвующие в воспалении. Медиаторы неитрофилов вызывают, в частности, дегрануляцию лаброцитов, высвобождение вазоактивных аминов из тромбоцитов, усиливают синтез ДНК в лимфоцитах.

    Роль экзоцитоза в антимикробной защите изучена мало. Результаты иссле-дований, проведенных В. Е. Пигаревским (1978), свидетельствуют о том, что лизосомные катионные белки и гистоны, выделяющиеся из разрушенных неитрофилов, могут подавлять жизнеспособность возбудителя кандидамико-за, авирулентного штамма псевдотуберкулезной палочки и двух видов рик-кетсий — возбудителя менингопневмонии у мышей и возбудителя орнитоза. На стафилококк и некоторые другие бактерии катионные белки и гистоны не действуют.

    До сих пор не решена чрезвычайно важная проблема: каковы функции неитрофилов в здоровом организме. Пока неизвестно, как действуют те 10 неитрофилов, которые ежедневно разрушаются и погибают. Нельзя исклю-чить, что в функции этого огромного количества неитрофилов экзоцитоз (экстрацеллюлярная секреция) занимает более важное место, чем фагоцитоз. Об этом свидетельствует отсутствие выраженного фагоцитоза в здоровых тканях. В отличие от фагоцитоза экстрацеллюлярная секреция может иметь профилактическое значение, т. е. создавать неблагоприятные условия для развития бактерий еще до их контакта с клетками, что и наблюдается у здо-рового человека.

   В изучении воспаления И. И. Мечников остановился на фагоцитозе, наз-начение которого — элиминация повреждающего агента и очищение поля воспаления от продуктов распада клеток и ткани. Однако конечная цель воспалительной реакции — репарация. — достигается не в результате «рабо-ты» нейтрофила, а благодаря взаимосвязи макрофага и фибробласта,коопера-ция которых взаимодействует как с ПЯЛ, так и с лимфоцитом. Таким обра-зом, для достижения конечной цели воспалительной реакции необходимо согласованное действие всех клеточных систем защиты — фагоцитарной и иммунной системы, с одной стороны, и системы соединительной ткани — с другой (схема 1.1). Этот процесс осуществляется с помощью гуморальных и клеточных посредников, или медиаторов воспаления [Серов В. В., 1983].

    Не менее далеко продвинулись исследователи в изучении биохимии во-спалительной реакции. Еще в начале века A. Wright и S. Dauglas (1903) выде-лили сывороточные факторы — опсонины, которые «подготавливают» бак-терии к поглощению их нейтрофилами и макрофагами. В отсутствие опсо-нинов фагоцитоз значительно менее эффективен или вообще не происходит. В настоящее время наиболее важными сывороточными опсонинами, спо-собствующими фагоцитозу бактерий нейтрофилами и моноцитами, считают систему комплемента и иммуноглобулины. Полагают, что опсонирующий эффект дают также неферментные и неиммуноглобулиновые белки сыво-ротки крови. Опсонизирующий эффект плазмы обусловливается тем, что со-держащиеся в ней иммуноглобулины одной частью своей молекулы связы-ваются с поверхностью микроба, а другой — с нейтрофилами, в результате чего и происходит фиксация микроба на поверхности последних.

    Г. Шаде (1923), изучив ионный состав воспалительного экссудата, создал теорию о «гиперплетии», объединяющую совокупность характерных для воспаления нарушений физико-химических констант тканей (Н—ОН- и Na—К—Са-изоиония, изотермия и изотония). С позиций физико-коллоидной хи-мии Г. Шаде были рассмотрены проблемы иммунитета, фагоцитоза, меха-низмы сосудистых реакций при воспалении, агглютинации и т. д. В. Оствальд (1935), подошедший к трактовке воспалительной реакции, как и Г. Шаде, с позиций физико-коллоидной химии, считал эту реакцию результатом изменения коллоидного состояния клеток с последующим сдвигом их прони-цаемости для коллоидной плазмы и набуханием поверхностных слоев клеток.

   Важное место в представлениях о механизмах развития воспалительной реакции занимает учение о медиаторах воспаления, т. е. о биологически активных веществах, под влиянием которых, как считали раньше, возникают лишь начальные стадии воспалительной реакции, главным образом микро-циркуляторные изменения. В связи с этим их называют пусковыми механиз-мами воспаления. В. Менкин (1948) выделил из экссудата вещество, назван-ное им лейкотаксином, которое влияет на сосудистую реакцию и движение лейкоцитов. В дальнейшем было установлено, что лейкотаксин представляет собой химически сложное вещество, включающее в себя ряд медиаторов воспаления.

    Один из медиаторов воспаления — гистамин — был впервые выделен в 1909 г. Н. Dale и P. Laidaw. Значительно позже был обнаружен другой медиатор воспаления — серотонин. В настоящее время принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клетками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами и др. [Austin К. F. et al., 1974]. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно связаны и действуют при воспалении как аутокаталитическая система. Клеточные медиаторы воспаления — лейкокины, монокины, лимфокины и фиброкины — являются локальными регуляторами кооперации клеток (полиморфно-ядерного лейкоцита, макрофага, лимфоцита и фибробласта) в очаге воспаления [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981 ]. Они определяют последовательность и долю участия в воспалении фагоцитарной, иммунной систем и системы соединительной ткани.

   Течение воспалительной реакции, как и всех других реакций организма, в каждом конкретном случае в значительной степени определяется его реактивностью. В зависимости от этого наряду с так называемым нормергическим (типично протекающим) воспалением выделены гиперергическое и гипергическое, характеризующиеся соответственно необычно бурным или вялым течением. Изменение характера воспалительной реакции зависит от многих причин, 

    Важную роль в этом играет состояние нервной, иммунной, эндокринной и других систем. Так, при одном и том же возбудителе изменение состояния центральной нервной системы сопровождается качественными изменениями экссудата: вместо гнойного он становится геморрагическим, серозным и т. д. [Саркисов Д. С, 1956 ].

   Огромное, пожалуй, определяющее значение для развития того или иного вида воспалительной реакции имеет состояние иммунной системы. Еще в начале века было установлено, что при повторном введении животным чужеродного белка может развиться бурная реакция, сопровождающаяся некротическими изменениями тканей. В дальнейшем это явление, получившее название «феномен Артюса», стало предметом многочисленных экспериментальных исследований, а также было использовано в клинике в качестве диагностического теста измененной реактивности организма. К. Пирке (1907), предложивший этот тест для диагностики туберкулеза, назвал реакции организма на повторные введения чужеродного белка аллергическими. Морфологическое изучение таких реакций, проведенное Р. Рёс-сле (1914), показало, что при этом наблюдается экссудативное воспаление, сопровождающееся дистрофическими и некротическими изменениями мезенхимы, микротромбозами, кровоизлияниями и т. д. Эту бурно протекающую реакцию Р. Рёссле назвал гиперергическим воспалением. В дальнейшем А. И. Абрикосов (1933) обнаружил такие проявления аллергических реакций, как фибриноидное набухание и фибриноидный некроз соединительной ткани, экссудативное воспаление и т. д., при некоторых болезнях человека: ревматизме, злокачественном нефросклерозе, облитерирующем тромбангите, и объединил подобные изменения тканей под названием «аллергическое воспаление».

   В. Г. Гаршин (1939) придерживался иного взгляда на сущность и причины возникновения гиперергического воспаления. Он рассматривал его не как бурную, сверхсильную реакцию организма, а, наоборот, как свидетельство понижения его реактивности и неспособности развернуть полноценную защитную реакцию. Что касается истории этого вопроса, то следует упомянуть, что первым . выдвинул положение о разных степенях выраженности воспаления Р. Вирхов (1859), который уже в то время писал об астеническом и гиперстеническом воспалении. Под последним, в частности, он понимал такое, «...в котором вследствие особенного предрасположения или особенного свойства раздражающего влияния вызывается столь большое развитие силы, или, другими словами, столь значительное разложение материи, что воспаленная часть через это совершенно умирает («антонов огонь») или происходит беспрерывное развитие новых воспалительных продуктов».

   Учение о воспалении все больше сближается с учением об иммунитете, иммунных и иммунопатологических реакциях организма. В начале XX в. стыки между ними еще только намечались и развитие этих учений шло в основном параллельно. В 1928 г. И. В. Давыдовский уже подчеркивал, что «...проблемы воспаления и иммунитета очень близко соприкасаются между собой», а в настоящее время воспалительную и иммунную реакции все чаще рассматривают в неразрывном единстве. Это объясняется успехами в изучении как биохимических, так и морфологических основ иммунитета и воспаления, в частности установлением теснейшего взаимодействия всех клеточных систем, которые обеспечивают как клеточные, так и гуморальные реакции, — лимфоцитов и их производных, полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов, фибробластов. Изучение различных сторон взаимодействия этих клеток позволило А. И. Струкову (1982) сформулировать представление об иммунном воспалении, охарактеризовать его различные фазы, последовательность участия в ием различных клеточных элементов, особенности воспалительной и иммунной реакций в этих условиях и т. д.