Антиатеросклеротические средства

АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Нормализующее влияние на содержание холестерина  и обмен липопротеинов могут  оказывать вещества различной химической структуры, относящиеся к различным  фармакотерапевтическим группам.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

1. Средства, снижающие  всасывание холестерина и желчных  кислот из кишечника ("секвестранты" желчных кислот): - холестирамин (квестран, колестипол); - хьюаровая смола (гуарем).

2. Средства, влияющие  на транспорт холестерина: - никотиновая  кислота. 

3. Ингибиторы  синтеза холестерина в печени:

- ловастатин (мевакор,  мевинакор, правастатин, синвастин,  флувастатин);

- фибраты (клофибрат,  безафибрат, фенофибрат, гемфиброзил,  ципрофибрат).

4. Средства, влияющие  на катаболизм и выведение  холестерина: - липостабил.

5. Разные гиполипидемические  препараты (пробукол, полиненасыщенные  жирные кислоты, комбинированные  средства).

ХОЛЕСТИРАМИН (Cholestyraminum; порошок по 500, 0). Назначают по одной  чайной ложке два раза в день.

Данный препарат представляет собой анионнобменную смолу, образующую в кишечнике невсасываемые комплексы с желчными кислотами, что увеличивает выведение последних из организма и приводит к уменьшению всасывания холестерина в кишечнике. Препарат снижает содержание в крови ЛПНП и триглицеридов. При приеме данного препарата отмечается снижение проявлений хронических заболеваний печени (снижение кожного зуда и желтухи). Препарат назначают в больших дозах, 12-16 г в сутки. При длительном приеме холестирамина в такой дозе наблюдается снижение уровня холестерина ЛПНП на 10-20% и повышение уровня холестерина в ЛПВП на 3-8%

Побочные эффекты : тошнота, рвота, запоры, дефицит жирорастворимых  витаминов.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА (Acidum nicotinici; таблетки по 0, 1, порошки  по 0, 5). Назначают по три раза в день, постоянно увеличивая дозу до 4-6 граммов в сутки. Используют также препараты ниацин, витамин РР.

В больших дозах  препарат снижает содержание триглицеридов  и ЛПНП в крови, так как никотиновая  кислота снижает продукцию ЛПОНП  в печени. Последнее ведет к снижению концентрации "дочерних" ЛПНП. Помимо этого под действием препарата угнетается липолиз жира. Вследствие активации липопротеидлипазы никотиновая кислота повышает транспорт триглицеридов в жировую ткань. Препарат активирует фибринолиз, оказывает вазодилатирующий эффект. В дозе 3-6 г/сутки препарат снижает уровень холестерина ЛПНП на 20-33%, триглицеридов на 20-40%.

ЛОВАСТАТИН (Lovastatinum; таблетки по 10, 20, 30, 40 мг), наиболее современный  препарат, которому отдается предпочтение в развитых странах (США).

ФИБРАТЫ (выпускаются  в капсулах по 0, 25; 0, 5) назначаются  три раза в день по 2-3 капсулы после  еды.

Механизм действия производных фибриковой кислоты :

- снижение биосинтеза  триглицеридов в печени;

- торможение  синтеза холестерина (на стадии образования мевалоновой кислоты);

- повышение  активности липопротеидлипазы (фибраты);

- гипокоагулирующее  действие;

- усиление фибринолитической  активности крови; 

- снижение агрегационной  активности тромбоцитов. 

Препараты подгруппы  ловастатина приводят к снижению общего холестерина на 30%, холестерина ЛПНП на 40%, а у некоторых больных повышают уровень холестерина на 10%.

Фибраты второго  поколения (безафибрат, фенофибрат), ведут  к падению уровня холестерина  в ЛПНП на 18-28%.

Побочные эффекты  ловастатина:

- диспепсические  расстройства (метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боли в животе, сухость  во рту, нарушение вкуса).

Реже : кожные сыпи, зуд, головокружение, бессонница, повышение  активности аланиновой и аспарагиновой  аминотрансфераз.

Побочные эффекты фибратов :

- диспепсические  расстройства (тошнота, снижение  аппетита, тяжесть в эпигастрии);

- падение гемоглобина; 

- лейкопения;

- выпадение  волос. 

ЛИПОСТАБИЛ (Lipostabilum; амп. по 5 мл и капсулы) - официнальный препарат, назначается по 5-20 мл в вену медленно. Представляет собой комплекс эссенциальных фосфолипидов растительного происхождения с преобладанием ненасыщенных жирных кислот (линолевой и олеиновой).

Механизм действия:

- повышение  способности ЛПВП переносить  холестерин;

- повышается мобилизация холестерина из сосудистой стенки в печень для метаболизма и выведения с желчью;

- антиоксидантное  действие;

- антиагрегационный  эффект.

Данному препарату  свойственно отсутствие каких-либо побочных эффектов. В комплексной  терапии больных атеросклерозом используются париноидные антиоксиданты (пробукол, лорелко), а также экстракорпоральные методы снижения уровня холестерина, ЛПНП и триглицеридов. С этой целью применяют гемосорбцию, плазмоферез и иммуноэлектрофорез, энтеросорбцию.

Назначают все указанные гиполипидемические препараты при выраженном атеросклерозе церебральных и коронарных сосудов, при гиперлипопротеидемии (повышение уровня холестерина выше 250 мг/дл), больным со стенокардией, после инфаркта миокарда, инсульта, больным сахарным диабетом.

 

 

 

 

 

 

 

 

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Cердечные гликозиды  - сложные безазотистые соединения  растительной природы, обладающие  избирательным воздействием на  сердце, которое реализуется, главным  образом, через выраженный кардиотонический  эффект.

Препараты данной группы обладают определенным достоинством:

- они повышают  работоспособность миокарда, обеспечивая  наиболее экономную и, вместе  с тем, эффективную деятельность  сердца.

Вследствие  этого оправдано применение этих средств для лечения больных  с сердечной недостаточностью различной этиологии.

К растениям, содержащим сердечные гликозиды (всего их, примерно 400), относят, прежде всего, разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые  схожи с наперстком. Наперстянок, содержащих сердечные гликозиды много, но к настоящему времени изучена химическая структура 13 сердечных гликозидов из 37 разновидностей наперстянки.

В медицинской  практике наиболее широко применяют  препараты сердечных гликозидов, получаемых из следующих растений этого рода:

- наперстянка  пурпурная (красная), Digitalis purpurea.

Сердечный гликозид - дигитоксин.

- наперстянка  шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных  гликозидов - дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).

Кроме того, сердечные  гликозиды могут быть получены из других растений :

- из семян  африканской многолетней лианы, Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают  строфантин (-G или -К соответственно);

- из ландыша  майского (Convallaria majalis) получают препарат  коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;

- из горицвета  весеннего (Adonis vernalis) получают препараты  (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма  гликозидов (цинарин, адонитоксин  и др. )

В настоящее  время чаще всего используют химически  чистые, выделенные из растений препараты сердечных гликозидов.

Все сердечные  гликозиды в химическом отношении  родственны друг другу: это сложные  органические соединения, молекула которых  состоит из несахаристой части (агликон  или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом.

Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными  сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.

Носителем характерного кардиотонического действия сердечных  глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное  кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).

Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим  кардиотоническим действием, от него зависит  растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную  мембрану, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.

Некоторые сердечные  гликозиды могут иметь один и  тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.

Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют  некоторые соединения, входящие в  состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).

При выборе сердечного гликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также  продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.

По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды  подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той  или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых и спиртовых) групп, содержащихся в молекуле агликона.

1. Полярные гликозиды  (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти  таких групп. 

2. Относительно  полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.

3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

Чем более полярна  молекула сердечных гликозидов, тем  больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость  в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.

Выведение полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.

Неполярные  сердечные гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь всасывается. Поэтому период полувыведения неполярных гликозидов (например, дигитоксина) составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14-21 день. Неполярные гликозиды назначаются перорально, а в случае невозможности их введения per os (рвота), их можно назначить ректально (свечи).

Относительно  полярные сердечные гликозиды (дигоксин, изоланид) занимают промежуточную позицию. Поэтому эти препараты можно  вводить как per os, так и внутривенно, что и осуществляется на практике.

Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)

Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта :

I. Систолическое  действие сердечных гликозидов.

Клиническое и  гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования ( саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

II. Диастолическое  действие сердечных гликозидов.

Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта : под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.