Антибиотики. Классификация антибиотиков и их состав

Пенициллины оказывают бактерицидное действие на находящиеся в фазе роста микроорганизмы. Пенициллины неэффективны в отношении вирусов, возбудителя амебиаза, грибов, микобактерий туберкулеза, риккетсий и некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Микроорганизмы способны вырабатывать устойчивость к пенициллинам, что лишает препараты антибактериальной активности и приводит к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов.

Основным механизмом резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам – синтез β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо препаратов. Комбинированные препараты, содержащие ингибиторы β-лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам), называют ингибиторзащищенными пенициллинами. Сульбактам обладает также умеренной собственной антимикрообной активностью в некоторых микроорганизмов.

К этой группе препаратов относятся амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), трифамокс ИБЛ (амоксициллин + сульбактам), тазоцин (пиперациллин + тазобактам).

2. Цефалоспорины

В основе химического строения цефалоспоринов лежит 7-аминоцефалспориновая кислота. Основными особенностями цефалоспоринов являются широкий спектр действия, высокая бактерицидность и большая по сравнению с пенициллинами резистентность по отношению к бета-лактамазам. Все цефалоспорины обладают высокой химиотерапевтической активностью. По спектру антимикробной активности цефалоспорины делятся на четыре поколения.

Первое поколение: цефазолин, цефалотин, цефалексин - обладает высокой активностью в отношении стрептококков и гонококков, а также стафилококков, в том числе продуцирующих пенициллиназу, устойчивы к бензилпенициллину штаммов. Неэффективны в отношении энтерококков.

Второе поколение: цефуроксим, цефотиам, цефаклор - активно в отношении стафилококков, в том числе пенициллиноустойчивых штаммов, а также в отношении клебсиелл, протеев и эшерихий.

Третье поколение: цефотакcим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон - обладают более широким спектром действия и большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Четвертое поколение: цефметазол и цефпирон - имеют дополнительные преимущества: они устойчивы не только к плазмидным бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, как второе и третье поколения, но и к действию хромосомных бета-лактамаз и, кроме того, более активны в отношении практически всех анаэробных бактерий и бактероидов.

3. Карбапенемы

Карбапенемы - антибиотики группы β-лактамов. Они обладают широким спектром антимикробной активности, включающей многие грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы. Устойчивы к пенициллиназам и цефалоспориназам. Механизм действия основан на связывании специфических β-лактамотропных белков клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, приводящем к лизису чувствительных бактерий. В данную группу входят: имипенем, меронем, меропенем, тиенам.

4. Монобактамы

Эта группа антибиотиков структурно отличается от других β-лактамов. В основном монобактамы действуют на грамотрицательные анаэробы. Выгодно отличается от пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов тем, что не вызывает перекрестной аллергии. Группа представлена всего одним антибиотиком: азтреонамом.

2. Аминогликазиды

Аминогликозиды получили свое название в связи с наличием в молекуле аминосахара. Антибиотики этой группы продуцируют лучистые грибы Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин), Streptomyces (стрептомицин) и Micromonospora (гентамицин и другие). Некоторые аминогликозиды получают синтетическим путем (так, амикацин является производным канамицина А и готовится из него). Все антибиотики этой группы имеют широкий спектр действия: тормозят рост или убивают многие грамположительные и особенно грамотрицательные бактерии. В относительно малых концентрациях они останавливают синтез белка, в больших - нарушают проницаемость и оказывают бактерицидный эффект. Отдельные препараты различаются по активности, широте и длительности действия.

Все аминогликазиды обладают характерными токсическими свойствами: отрицательно воздействуют на почки и особенно на уши.

К аминогликазидам относятся следующие антибиотики: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, тобрамицин (бруламицин).

3. Тетрациклины

Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия.

Рис. 3.2. Схема строения тетрациклина.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий и крупных вирусов, в первую очередь таких, как возбудители трахомы и орнитоза. Отдельные препараты отличаются один от другого силой действия, скоростью всасывания и выведения из организма, степенью трансформации. В обычных дозах тетрациклины действуют бактериостатически. В группу тетрациклинов входят такие антибиотики, как: вибрамицин, доксициклин, метациклин, окситетрациклин, тетрациклин.

4. Амфениколы

Основным антибиотиком этой группы является хлорамфеникол - продукт жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae. Антибактериальными свойствами обладает левомицетин. Этот антибиотик имеет широкий спектр действия; эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет и некоторых крупных вирусов (например, возбудителей трахомы); действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину и сульфаниламидам. Малоактивен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки и простейших. В обычных дозах вызывает временное прекращение роста и размножения бактерий. Механизм антимикробного действия хлорамфеникола (левомицетина) связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно, при этом, как правило, устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам не возникает. Во этой группе относятся следующие антибиотики: кортомицетин, левомицетин.

5. Гликопептиды

Представителем этой группы является ванкомицин - высокомолекулярный углеводсодержащий антибиотик. Применяется в основном для лечения самых тяжелых инфекций, вызванных устойчивым к другим антибиотикам стафилококком. Эффективен при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, абсцессе легкого, менингите, сепсисе и иных особо тяжелых инфекций. К этой группе относятся следующие препараты: ванкомицин, капреомицин, таргоцид, эдицин.

6. Макролиды и азолиды

Группа макролидов и азалидов представлена природными антибиотиками и рядом полусинтетических макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Основная особенность полусинтетических макролидов - улучшенные фармакокинетические свойства при высокой антибактериальной активности широкого спектра. Они хорошо всасываются и создают в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокую концентрацию, что позволяет вводить их всего 1-2 раза в сутки и значительно сокращает продолжительность курса лечения. Препараты седьмой группы обладают высокой эффективностью при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, половых органов, мочевыводящих путей. В эту группу входят следующие антибиотики: азитромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, олеандомицин, ровамицин, эритромицин.

В зависимости от типа воздействия на микробную клетку антибиотики классифицируют на две группы:

• бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полимиксины и др.);
• бактериостатические (макролиды, тетрациклины, линкомицин, хлорамфеникол и др.).

Для инфекциониста-клинициста особенно важно знать спектр противомикробного действия антибиотиков, так как с его учетом определяется выбор антибиотика.

По спектру противомикробного действия антибиотики разделяют на следующиие группы:

1) Препараты, действующие преимущественно  на грамположительные и грамотрицательные  кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки), некоторые грамположительные  микробы (коринебактерии, клостридии). К этим препаратам относятся  бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, метициллин), цефалоспорины 1-го поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин.

2) Антибиотики широкого спектра  действия, активные в отношении  грамположительных и грамотрицательных  палочек: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические  пенициллины широкого спектра  действия (ампициллин, азлоциллин и  др.) и цефалоспорины 2-го поколения.

3) Антибиотики с преимущественной  активностью в отношении грамотрицательных  палочек (полимиксины, цефалоспорины 3-го  поколения).

4) Противотуберкулезные антибиотики (стрептомицин, рифампицин, флоримицин).

5) Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин  В, кетоконазол, анкотил, дифлюкан и  др.).

Вышеперечисленные свойства в основном и диктуют выбор антибиотика для лечения инфекционного больного. При этом обязательно учитываются фармакодинамика и фармакокинетика препарата, индивидуальные особенности больного (возраст, состояние иммунитета, сопутствующие заболевания и др.).

Эффективность лечения антибиотиками при современном их назначении во многом определяется следующими факторами:

• этиологической диагностикой заболевания, клинической диагностикой нозологических форм инфекционного заболевания, выделением возбудителя болезни с последующим определением его чувствительности к антибиотикам;
• выбором наиболее активного и в то же время наименее токсичного для конкретного больного препарата;
• определением оптимальной дозы антибиотика, метода его введения для создания концентрации в очаге инфекции, в 2-3 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроба;
• знанием и учетом возможных побочных реакций на антибиотик;
• применением по соответствующим показаниям комбинации препаратов с целью расширения спектра их действия и/или усиления противомикробного эффекта.

 

 

Глава 4. Получение антибиотиков

 

 

 

В настоящее время различают три способа получения антибиотиков: биологический, метод получения полусинтетических препаратов и синтез химических соединений — аналогов природных антибиотиков (химиопрепараты)

1. Биологический синтез. Одним из главных условий получения  антибиотика в большом количестве  является продуктивность штамма, поэтому используются наиболее  продуктивные мутанты «диких  штаммов», полученные методом химического  мутагенеза. Продуцент выращивают  в жидкой оптимальной среде, в  которую и поступают продукты  метаболизма, обладающие антибиотическими  свойствами. Антибиотики, находящиеся  в жидкости, выделяют, используя  ионообменные процессы, экстракцию  или растворители. Определение активности  антибиотика в основном производится  микробиологическими методами с  использованием чувствительных  тест-микробов. За Международную  единицу активности антибиотика (ЕД) принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата  пенициллина Международная единица  активности равна 0,6 мкг.

2. Полусинтетические антибиотики. Их готовят комбинированным способом: методом биологического синтеза  получают основное ядро молекулы  нативного антибиотика, а методом  химического синтеза, путем частичного  изменения химической структуры  — полусинтетические препараты.

Большим достижением является разработка метода получения полусинтетических пенициллинов. Методом биологического синтеза было извлечено ядро молекулы пенициллина — 6-аминапенициллановая кислота (6-АПК), которая обладала слабой антимикробной активностью. Путем присоединения к молекуле 6-АПК бензильной группы создан бензилпеиициллин, который теперь получают и методом биологического синтеза. Широко применяемый в медицине под названием пенициллин, бензилпеиициллин обладает сильной химиотерапевтической активностью, но активен лишь в отношении грамположительиых микробов и не действует на, устойчивые микроорганизмы, особенно стафилококки, образующие фермент — β-лактамазу. Бензилпеиициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах, поэтому его нельзя применять через рот (он разрушается в желудочно-кишечном тракте).

Другие полусинтетические пенициллины: метициллин — применяется для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками, так как не разрушается под действием фермента — β-лактамазы; оксациллин — устойчив к кислой среде, поэтому его можно применять внутрь; ампициллин — задерживает размножение не только грамположительиых, но и грамотрицательных бактерий (возбудителей брюшного тифа, дизентерии и др.).

Полусинтетические препараты получают также на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7-АЦК). Производные 7-АЦК: цефалотин, цефалоридин (цепорин) не дают аллергических реакций у лиц, чувствительных к пенициллину. Получены и другие полусинтетические антибиотики, например рифампицип — эффективный противотуберкулезный препарат.

 

 

Заключение

 

 

 

Главная проблема применения антибиотиков в настоящее время – развитие резистентности у микроорганизмов.

На сегодняшний день в нашей стране большинство возбудителей наиболее распространенных инфекций устойчивы к таким препаратам, как бисептол, гентамицин и препаратам группы тетрациклинов. Неоднозначна ситуация с пенициллином, ампициллином и амоксициллином, чувствительность к этим препаратам сохраняет только один микроорганизм - пневмококк.

Основой для развития устойчивости бактерий к антибиотикам является высокая изменчивость генетического аппарата микроорганизмов, который включает в себя плазмиды – кольцевые молекулы ДНК, не прикрепленные к клеточной стенке. Эти молекулы легко мутируют и способны передаваться от бактерии к другой, таким образом передавая информацию о разрушающих антибиотики белках.