Атеросклероз

По-видимому, роль ЛПНП-рецепторов в  развитии атеросклероза универсальна. При наследственных гиперлипидемиях дефицит ЛПНП-рецепторов первичен, при других же состояниях он может быть вторичным и подключаться в качестве патогенетического фактора. Так, любая гипер-Э-липидемия (в том числе связанная с злоупотреблением богатой холестерином и насыщенными жирными кислотами пищей) приводит (как это указывалось ранее) к снижению экспрессии ЛПНП-рецепторов и нерегулируемому клеточному эндоцитозу, что повторяет события при

наследственных дефектах ЛПНП-рецепторов. Существует мнение, что увеличивающийся с возрастом риск развития атеросклероза также связан с приобретаемыми качественными и количественными дефектами ЛПНП-рецепторов, что в свою очередь может привести к гиперлипидемии.

Артериальная гипертензия. Вне  зависимости от ее генеза является одним из основных факторов риска  при атеросклерозе. Наиболее четко коррелирует выраженность атеросклероза с уровнем диастолического давления. Значительно возрастает роль артериальной гипертензии с возрастом. Как считают некоторые исследователи, у людей старше 45 лет с артериальной гипертензией связан больший риск развития атеросклероза, чем с гиперлипидемией. Значение этого фактора риска подтверждается нередким появлением атеросклеротических изменений в "нетипичных" для него сосудах при наличии местной гипертензии — в легочной артерии при гипертензии малого круга, в воротной вене при портальной гипертензии.

Курение. У людей, курящих 1—2 пачки сигарет в день, смерть от атеросклероза регистрируется почти в 2 раза чаще, чем у некурящих. Особенно важен этот фактор для развития атеросклероза венечных артерий и связанной с ним ишемической болезни сердца.

Сахарный диабет. Атеросклероз (макроангиопатия) — одно из основных проявлений сахарного диабета. Нарушение обмена веществ при сахарном диабете сопровождается гиперлипидемией с появлением большого количества модифицированных ЛПНП (преимущественно гликозилированных), обладающих наибольшей атерогенностью. Особенно часто возникает гангрена ног, обусловленная облитерирующим атеросклерозом.

Стрессовые  ситуации. Нервному фактору  — стрессовым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмоциональное перенапряжение, придается большое значение в раз-' витии атеросклероза, поэтому атеросклероз рассматривается как болезнь сапиентации.

Результаты статистических исследований показали, что сочетание различных факторов риска значительно усиливают проявления атеросклероза. Однако у некоторых больных атеросклерозом факторы риска не выявляются и, наоборот, при наличии даже нескольких факторов проявления бывают минимальными. Поэтому патогенез атеросклероза по-прежнему остается предметом дискуссии.

Патогенез. Безуспешные, более чем вековые попытки найти первопричину атеросклероза и создать единую универсальную схему его патогенеза не увенчались успехом и привели во второй половине XX века к признанию полиэтиологической природы этого заболевания. Ни одна из предложенных теорий патогенеза атеросклероза не смогла полностью раскрыть механизмы заболевания и определить роль всех факторов риска. Недостатком большинства теорий является то, что они часто рассматривают не патогенез заболевания в целом, а механизмы развития бляшки (атерогенез) вне связи с общими метаболическими нарушениями. Между тем именно первичные биохимические нарушения в большинстве случаев являются главной движущей силой заболевания.

Представления о ведущих факторах риска атеросклероза сформулированы в тромбогенной, иммунной, клональной, вирусной теориях, теории реакции на повреждение, липопротеидной и нервно-метаболической гипотезах. Наибольшего внимания заслуживают липопротеидная теория и теория реакции на повреждение как наиболее полно отражающие совокупность полученных современных данных.

В основе липопротеидной теории лежит имбибиционная теория Р.Вирхова, рассматривавшего атеросклеротические бляшки как воспалительную реакцию на инфильтрацию сосудистой стенки плазменными компонентами, и в дальнейшем преобразованная в инфилътрационную теорию Н.Н.Аничкова, экспериментально доказавшего роль гиперхолестеринемии при атеросклерозе. Скармливание животным холестерина приводит к гиперхолестеринемии, отложению холестерина и его эфиров в стенке аорты и артерий, развитию атеросклеротических изменений. Блестящим обоснованием липопротеидной теории явилась рецепторная теория некоторых наследственных форм атеросклероза И.Гольдштейна и М.Брауна. Ключевым моментом патогенеза атеросклероза, согласно липопротеидной теории, являются нарушение систем, обеспечивающих синтез и катаболизм липопротеидов, с развитием гиперлипидемии, образованием модифицированных ЛПНП и ЛПОНП и перевод регулируемого рецепторного процесса захвата липопротеидов на нерегулируемый. Атеросклероз, согласно этой теории, следует рассматривать как реакцию сосудистой стенки на появление модифицированных липопротеидов. Инициирующим моментом при этом служит нерегулируемый их захват неповрежденным эндотелием. Слабым звеном этой теории является невозможность объяснить те случаи атеросклероза, при которых отсутствует атерогенная гиперлипидемия.

Теория реакции на повреждение, как наиболее полно  отражающая все стороны патогенеза, находит наибольшее число сторонников. В качестве инициального фактора атерогенеза (возникновения атеросклеротической бляшки) рассматривается повреждение сосудов, которое может быть вызвано самыми разнообразными факторами: гиперлипидемией, механическим воздействием, стрессом, иммунными механизмами, токсинами, вирусами или другими инфекционными агентами, гемодинамическими факторами (гипертензией, повторными спазмами, неправильными турбулентными потоками крови в области ветвления сосудов и т.д.). Преимущества этой теории в том, что она логично объясняет роль различных факторов риска в патогенезе как инициаторов хронического повреждения сосудов; допускает вероятность минимальных повреждений эндотелия как триггера процесса; особое и наибольшее значение как повреждающему фактору придает гиперлипидемии и модифицированным ЛПНП, может объяснить атерогенез при отсутствии последних: в этой ситуации основное значение придается инссудации с последующим образованием модифицированных липопротеидов во внутренней оболочке сосуда. Теория реакции на повреждение находит многочисленные экспериментальные подтверждения.

Согласно тромб ore иной теории Дж.Б.Дьюгеда (прототипом этой теории следует считать инкрустационную теорию К.Рокитанского), атеросклеротическая бляшка является следствием организации образующихся в сосудах (возможно, повторно) пристеночных и интрамуральных тромбов. Теория основывается на некотором морфологическом сходстве организованных тромбов и атеросклеротических бляшек; довольно частом обнаружении фибрина и тромбоцитов как на поверхности сосудистого эндотелия, так и в атеросклеротических бляшках; на клинических и экспериментальных исследованиях, показывающих, что гиперлипидемия вызывает уменьшение времени свертывания крови и нарушение фибринолиза. В настоящее время роль тромбоцитов в инициации атеросклероза представляется малообоснованной.

Нервно-метаболическая теория А.Л.Мясников а исключительную роль в развитии атеросклероза отводит нервному фактору — стрессовым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмоциональное перенапряжение, ведущее к нарушению нейроэндокринной регуляции белково-липидного обмена и вазомоторным расстройствам.

Сторонники моноклональной теории считают, что в основе атерогенеза  лежит опухолевая пролиферация гладких  мышечных клеток (ГМК), аналогичная таковой в лейомиомах. В качестве аргумента приводятся данные о том, что пролифериру-ющие ГМК, обнаруживаемые в атеросклеротической бляшке, относятся (как и опухолевые) к одному клону. Сторонники этой теории не исключают, что в качестве митогена могут выступать модифицированные ЛПНП, вирусы.

Иммунологическая теория во многом основывается на результатах  клинико-морфологических и экспериментальных  исследований отечественных ученых — А.Н.Климова, В.А.На-горнева и  др. Эти результаты позволили прийти к заключению, что изменения в сосудистой стенке, возникающие на ранних стадиях атеросклероза, есть не что иное, как иммунное воспаление. Выявленные при атеросклерозе в крови и сосудистой стенке аутоиммунные комплексы, в состав которых входят липопротеиды, а также характерные изменения в иммунокомпетентных органах (значительное увеличение числа лимфобластов в периартериальной зоне селезенки и паракортикальной зоне лимфатических узлов, резкое возрастание в В-зоне белой пульпы селезенки и коре лимфатических узлов вторичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами и выраженной плазматизацией) и стенке артерий в зоне отложения липидов (60 % всех обнаруживаемых клеток составляют макрофаги, часто имеющие секреторный фенотип, а 20 % — Т-лимфоциты, преимущественно хелперы; обнаружены многочисленные цитокины — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,7-ин-терферон и др.) позволили выделить особую нозологическую форму атеросклероза, при которой развивающееся иммунопатологическое состояние имеет решающее значение в генезе заболевания. Иммунологическую гипотезу атеросклероза подтверждают многочисленные наблюдения прогрессирующего атеросклероза у пациентов, которым была произведена аллотрансплантация различных органов — сердца, печени, почек, сосудов. Отмечено ускоренное развитие атеросклероза не только в сосудах донорского органа, но и в собственных артериях больного. Иммунодепрессанты частично блокируют развитие процесса. Экспериментально подтверждена роль иммунных комплексов в повреждении эндотелия и формировании пенистых клеток.

Вирусная теория основана на следующих фактах: цитомегаловирусная инфекция, нередко возникающая после  трансплантации сердца, может приводить к усилению атеросклеротических проявлений; в стенке артерий иногда обнаруживается вирус герпеса (как в пораженных, так и непораженных участках); атеросклероз может быть воспроизведен в эксперименте с помощью V.herpes у животных с нормальным уровнем холестерина; заражение цыплят вирусом Марека приводит к развитию у них атеросклеротических бляшек; в инфицированной V.herpes культуре ГМК наблюдается накопление свободного и эстерифицированного холестерина; V.herpes индуцирует синтез цитокинов, действующих как промоторы факторов роста для сосудистых клеток. Механизм действия вирусов объясняют связыванием вируса с эндотелиальными клетками и ГМК посредством их рецепторов к фактору роста фибробластов, а также с выраженным цитотоксическим эффектом на эндотелий и ГМК, который запускает механизмы атерогенеза.

Различные теории патогенеза в настоящее время рассматриваются не как взаимоисключающие, а как дополняющие друг друга и более детально раскрывающие возможные механизмы развития различных форм атеросклероза.

Итак, патогенез атеросклероза, учитывая его многофакторность, можно представить следующим образом (схема 36).

1. В большинстве случаев  развитию атеросклероза предшествует атерогенная дислипопротеидемия, сопровождающаяся появлением модифицированных липопротеидов, которые усиленно захватываются эндотелиальными клетками (с помощью рецепторов к Р-ЛПОНП и скавенджер-рецепторов) и переносятся в субэндотелиальное пространство.

2.  Центральным звеном  атерогенеза является повреждение  эндотелия (модифицированными липопротеидами  или любыми другими факторами  — вирусами, иммунными комплексами,  бактериальными токсинами и т.д.), повышение сосудистой проницаемости и инссудация плазменных компонентов, в том числе липопротеидов, во внутреннюю оболочку сосудов.

3. Поврежденный эндотелий  экспрессирует адгезивные молекулы, что приводит к прилипанию (адгезии) тромбоцитов и моноцитов. Последние в большом количестве начинают проникать во внутреннюю оболочку сосудов, где превращаются в макрофаги и продуцируют многочисленные цитокины, усиливающие клеточную пролиферацию и миграцию — интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли (ФНО), тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и др.

4.  ГМК под влиянием  ТцФР (который, помимо макрофагов, продуцируют также эндотелий  и сами ГМК) принимают синтетический фенотип (обычно преобладает сократительный фенотип), мигрируют во внутреннюю оболочку сосудов, пролиферируют, синтезируют коллагеновые, эластические волокна, про-теогликаны, т.е. создают основу атеросклеротической бляшки.

5.  Липопротеиды во  внутренней оболочке сосудов  подвергаются дальнейшей модификации (преимущественно пероксидации под воздействием факторов, вырабатываемых макрофагами), образуют комплексы с протеогликанами, в таком виде захватываются макрофагами, которые при истощении систем утилизации и выведения (прежде всего лизосом) загружаются липидами и превращаются в ксантомные клетки. Часть ксантомных клеток образуются из ГМК, которые, обладая рецепторами к модифицированным Э-ЛПОНП, нерегулируемо поглощают их.

6. Последующие изменения  бляшки связаны с новообразованием в ней капилляров под воздействием ФР, привлечением других клеточных элементов — Т- и В-лимфоцитов, фибробластов; некрозом центральных отделов, склерозом, гиалинозом, обызвествлением.

Патологическая  анатомия и морфогенез. Основным морфологическим выражением атеросклероза является бляшка, сущность которой хорошо отражает название болезни: в центре — липидно-белковый детрит — (athere), вокруг — разрастание соединительной ткани — склероз. Обычно поражаются артерии эластического (аорта) и мышечно-эластического типа (крупные органные артерии), значительно реже в процесс вовлекаются мелкие артерии мышечного типа.

Атеросклеротический процесс  проходит определенные стадии (фазы), которые имеют макроскопическую и микроскопическую характеристику (морфогенез атеросклероза — атерогенез).

При макроскопическом исследовании различают следующие виды атеросклеротических изменений, отражающих динамику процесса:

▲    жировые пятна  и полоски;

▲    фиброзные  бляшки;

▲    осложненные   поражения,   представленные   фиброзными бляшками с изъязвлением, кровоизлияниями и наложениями тромботических масс;

▲    кальциноз  или атерокальциноз.

Жировые пятна и полосы — это участки желтого или желто-серого цвета (пятна), которые иногда сливаются и образуют полоски, но не возвышаются над поверхностью внутренней оболочки сосуда. Они содержат липиды, выявляемые при тотальной окраске сосуда красителями на жир, например Суданом. Раньше всего жировые пятна и полоски появляются в аорте на задней стенке и у места отхождения ее ветвей, позже — в крупных артериях.

Жировые пятна обнаруживаются у всех детей вне зависимости от географической зоны проживания, пола и расы. В первой декаде жизни площадь их равна примерно 10 %, в третьей — 30—50 % от общей площади сосуда. Вопрос о связи полос с атеросклеротическими бляшками остается открытым, поскольку жировые полосы встречаются в местах, где бляшек обычно не бывает. Кроме того, полосы обнаруживаются у народов, для которых другие атеросклеротические проявления нехарактерны. Однако в венечных артериях локализация жировых полос и атеросклеротических бляшек совпадает, поэтому предполагают, что только часть пятен и полос прогрессирует в бляшки при наличии предрасполагающих к атеросклерозу факторов.