Биофармация и ее влияние на производство лекарств

БИОФАРМАЦИЯ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВ

Биофармация — современная отрасль фармацевтических наук, предметом исследования которой является обширная область взаимоотношений между физико-химическими свойствами лекарственных веществ в лекарственных формах, самих лекарственных форм и терапевтическим действием, которое они оказывают. В связи с тем, что фармакотерапевтическая эффективность препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных форм.

Основной задачей биофармации является максимальное повышение эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного нежелательного действия их на организм. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями качества лекарств служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование.

Согласно биофармацевтическим представлениям, процессы получения (выделения) лекарственных веществ, способы их очистки, сушки, измельчения, получение лекарственных форм, методы введения в организм и т. д. — все это может существенным образом повлиять на лечебное действие.

Поэтому выбор указанных факторов, носящих в совокупности название «фармацевтических факторов», должен быть научно обоснованным. Именно тщательное изучение всех аспектов получения и назначения лекарств и составляет основное содержание биофармацевтического исследования.

Исходя из этого, биофармацию можно определить как науку, занимающуюся изучением влияния фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность лекарств. Из биофармацевтических представлений логически вытекает необходимость современного, более адекватного определения самого понятия «лекарство», которое, естественно, должно включать все элементы, участвующие в развитии фармакотерапевтического эффекта,— от действующих веществ до фармацевтических факторов.

Как самостоятельная наука биофармация возникла в конце 50-х начале 60-х годов нашего столетия. Именно в это время сначала Леви (Levy), а позднее Вагнер (Wagner) опубликовали результаты исследований роли вспомогательных веществ, измельчения, вида лекарственной формы, характера технологических операций при получении лекарственных форм на степень абсорбции и концентрацию в биологических жидкостях лекарственных веществ. С самого возникновения основным содержанием биофармации стало изучение зависимости терапевтической эффективности лекарств от следующих групп фармацевтических факторов:

1)    Простая химическая модификация лекарственных веществ.

2)    Физическое состояние лекарственных веществ.

3)    Природа и количество вспомогательных веществ.

4)    Вид лекарственной формы (путь введения препарата в организм).

5)    Технологические операции, имеющие место при получении лекарств.

Первая группа факторов распространяется на случаи использования препаратов, являющихся солями различных катионов (например, натриевая или кальциевая соль новобиоцина) или замены препарата в виде соли на основание или кислоту и т. д., что исключает тождественность терапевтического действия.

Практически это означает, что при сохранении неизменной основной химической структуры препарата введение в его молекулу дополнительного катиона или замена одного катиона (иона) другим может изменить фармакотерапевтическое действие препарата. Так, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте ионом натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не свойственные аскорбиновой кислоте свойства — способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

Отсюда, естественно, следует вывод о недопустимости произвольной замены любого иона в молекуле лекарственного вещества, что иногда диктуется чисто технологическими или экономическими соображениями. «Простая химическая модификация» — замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т. д. — чаще всего может иметь место в заводском производстве лекарств, хотя это изредка практикуется и в аптечных условиях (например, вышеупомянутый натрия аскорбинат может быть приготовлен по рецепту в аптеке). Однако в практике аптеки фармацевту приходится редко сталкиваться с факторами этой группы.

Из сложного комплекса факторов второй группы — физическое состояние лекарственных веществ — наиболее существенными являются степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ. Измельчение лекарственных веществ является наиболее простой и в то же время одной из наиболее важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств.

Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпной вес, однородность смешения, точность дозирования и т. д.). От размера частиц в большой степени зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови.

Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, затем стероидов, производных салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств.

Так, например, установлено, что при назначении сульфадиазина максимальная концентрация сульфамида в крови людей достигается на 2 ч раньше в том случае, если использован микронизированный препарат. При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всосавшегося сульфадиазина на 20% больше, чем при назначении препарата в виде порошка обычной степени измельчения. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер его частиц менее 10 мкм.

Эти данные позволяют также сделать вывод о том, что величина частиц распавшейся в желудке таблетки значительно превосходит величину частиц порошка, вследствие чего концентрация действующего вещества в сыворотке после приема таблетки значительно ниже, чем после приема порошка.

Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма, или усиливает его нежелательное действие на организм. Так, например, резкое, уменьшение размера частиц эритромицина и пенициллина вызывает значительное снижение, их противомикробной активности, а в случае назначения фурантоина в виде сверхтонкого порошка заметно увеличивается токсическое действие препарата в отношении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта.

Что касается явления полиморфизма, т. е. способности одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы, то, несмотря на его распространенность и значительное биологическое значение, оно до сих пор остается малоизученным. Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физическими свойствами. Различные полиморфные модификации способны образовывать и элементы. В этом случае указанное явление называется аллотропией. Наиболее простым примером полиморфных модификаций является графит, алмаз, уголь.

Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления полиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют совершенно исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и того же препарата характеризуются различными константами стабильности, температуры фазового перехода, растворимости и т. д., что в конечном итоге определяет как сохранность самого препарата, так и его фармакокинетическую активность.

Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата содержится в лекарственной форме, зависит стабильность и эффективность лекарства. При этом особое значение имеет факт различной растворимости различных полиморфных модификаций препарата, так как абсорбция лекарственных веществ зависит от их растворимости. О влиянии полиморфизма на растворимость и всасывание можно судить по следующему примеру с новобиоцином (кислотой), существующем в кристаллической и аморфной модификациях. Если кристаллический и аморфный новобиоцин измельчать до частиц размером 10 мкм и затем порознь растворить в 0,1 н. растворе соляной кислоты при температуре 25°, то оказывается, что аморфная форма новобиоцина растворится в 10 раз быстрее, чем кристаллическая. При назначении той и другой модификации новобиоцина из расчета 12,5 мг/кг веса в плазме крови препарат определяется только в случае приема аморфной формы новобиоцина.

Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма лекарственных веществ, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого, непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.

Необходимо помнить, что полиморфные превращения лекарственных веществ возможны как при их получении (выделении), очистке и сушке, так и при приготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а также от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных веществ. Правильному использованию явления полиморфизма, несомненно, огромную пользу принесет знание о возможности полиморфных превращений того или иного лекарственного вещества.

Однако следует признать, что ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата как вспомогательные вещества. Под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, применение которых в фармации основывается на их формообразующей способности и фармакологической (химической) индифферентности. К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтилен оксиды, различные производные целлюлозы и т. д.

В добиофармацевтический период лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было только доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.

Характерным для добиофармацевтического периода было стремление получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекарственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозиториев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приготовления тритураций, таблеток и т. д.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д.).

Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное веществом. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции лекарства так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ, и наоборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными веществами — функцию вспомогательных.