Болезнь Альцгеймера: поиск новых способов сохранения функции мозга

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ПОИСК НОВЫХ СПОСОБОВ СОХРАНЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЗГА

Интервью  с доктором А.П.Якуниным

 

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге - как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с  формированием нейрофибриллярных  переплетений. До сих пор неизвестно, что вызывает эти патологические изменения, хотя самые важные факторы  риска - это возраст и наследственность. Ингибиторы холинэстеразы такрин и донепезил блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом сохраняют нейротрасмиттер ацетилхолин. Ривастигмин, метрифонат и галантамин - это еще три ингибитора холинэстеразы, находящиеся в процессе исследования. Для возможного применения при БА изучаются такие средства лечения как витамин Е, эстрагонные и противовоспалительные препараты. Роль врача в том, чтобы заботиться как о больном, так и о семье в целом, на которую сильно действует эта болезнь.

В данном интервью Доктор А.П.Якунин рассказывает о своем видении последних достижений в первичном лечении больных БА. Он затем заглядывает в будущее, обращаясь к новым видам лечения, с которыми врачи, вероятно, будут иметь дело в первые года XXI века.

Журналист: Каково современное понимание патофизиологии болезни Альцгеймера?

А.П.Якунин : Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге - как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. Нейрофибриллы - это часть цитоскелета, они влияют на то, как работает нейрон. Мы полагаем, что такие изменения имеют патологические последствия для нейрона. Так, при болезни Альцгеймера уменьшено число синапсов. Синапс - это единица передачи сигналов между клетками, поэтому мы считаем, что потеря синапсов проявляется в деменции.

Журналист: Что мы знаем об этиологии БД?

А.П.Якунин: До сих пор неизвестно, что вызывает изменения, характерные для данного заболевания, хотя имеются данные о важной роли генетических факторов. БА может возникнуть у людей, у которых в роду не было БА, но при этом возможно, что их родственники жили недостаточно долго для проявления генетической предрасположенности к БА.

Тщательное исследование генетики при болезни Альцгеймера, выявляет очевидную сильную связь  этой болезни с мутацией в генах, имеющих отношение к белку-предшественнику  амилоида и к белкам под названием  пресенилин-1 и пресенилин-2. По-видимому, варианты гена, кодирующего аполипопротеин Е (АРОЕ), включая вариант e4, связаны с более высокой вероятностью БА.

Журналист: Каковы другие известные факторы риска болезни Альцгеймера?

А.П.Якунин : Ясно, что кроме наследственности, возраст является важным фактором для развития АД, хотя есть спорное мнение, что после возраста 90 лет, риск начинает уменьшаться.Другие факторы - это, по-видимому, травма головы с потерей сознания и синдром Дауна в родословной.

Журналист: Каковы основные ключи к постановке диагноза?

А.П.Якунин : Диагностика базируется на анамнезе, хотя необходимо провести обычную тщательную проработку для исключения других причин деменции. В типичном случае на диагноз БА указывает история прогрессирующего ухудшения, в течение некоторого времени, по меньшей мере двух когнитивных сфер, из которых одна - это обычно память. Ввиду того, что пациенты с вариантом e4 АРОЕ могут не страдать БА, а у больных с АРОЕ e3 может быть БА, генотипирование по АРОЕ не рассматривается как доказательство при диагностике БА.

Журналист: Есть ли необходимость исключать сосудистую патологию?

А.П.Якунин : На сосудистое заболевание указывают - в анамнезе - преходящие приступы ишемии, признаки очагового поражения и признаки гипертонической болезни. Смешанные случаи Альцгеймеровской и сосудистой деменции встречаются довольно часто [4]. БА нельзя исключать, если нет анамнестических сведений о клинике инсульта, очаговых признаков и/или нейровизуализирующего доказательства острых церебро-васкулярных нарушений. Что касается лечения, нет причин не попробовать ингибитор холинэстеразы, если даже Вы уверены, что есть сочетание Альцгеймера с сосудистой деменцией. Если же есть уверенность, что деменция - сосудистая, тогда мы обычно лечим причинную патологию, в надежде уменьшить риск дальнейших инфарктов. При этом лечение может включать средства, противодействующие агрегации тромбоцитов или понижающие кровяное давление, если у больного гипертония.

Журналист: Каковы последние достижения в лечении БА в плане оказания помощи при первичном обращении?

А.П.Якунин : Ингибиторы холинэстеразы - это единственное одобренное лекарственное лечение. Эти препараты блокируют ацетилхолинэстеразу и, таким образом, дольше сохраняют ацетилхолин. В Соединенных Штатах доступны 2 препарата - такрина хлорид (Cognex) и донепезил (Aricept). Последний препарат в настоящее время выписывают чаще.

Журналист: Каковы цели лекарственной терапии БА?

А.П.Якунин : Существуют две основные цели лечения:

Первоочередная  цель - это добиться редукции когнитивных нарушений, хотя бывает трудно ее зафиксировать при прогрессирующем дегенеративном заболевании. Без стабильного базового уровня улучшения могут быть просто незаметны, ведь больной достигает выраженной степени деменции, которая еще и прогрессирует. Мы можем надеяться на достижение хотя бы стабилизации деменции.

Вторая цель - это лечение симптомов БА, не относящихся к когнитивной сфере, таких как возбуждение, паранойя, негативизм и депрессия. Именно эти симптомы нередко приводят к изоляции больного в специальных учреждениях. Однако, при этом нельзя использовать антихолинэргические психоактивные вещества и бензодиазепины, так как они могут ухудшить когнитивные функции.

Журналист: Какие побочные эффекты отмечаются при применении ингибиторов холинэстеразы?

А.П.Якунин : Самые частые нежелательные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом, в том числе тошнота, рвота и диарея. Обычно с ними можно справиться, понизив дозу до уровня, при котором эти явления станут терпимыми, а потом можно снова повысить дозу. Стартовая доза донепезила - 5 мг в день, спустя 6 недель доза может быть увеличена до 10мг в день.

Журналист: Как скоро врач должен повторно осмотреть пациента после назначения начальной дозы?

А.П.Якунин : Обычно я планирую осмотреть нового Альцгеймеровского больного через 2-4 недели после начала лечения ацетилхолистеразным ингибитором, затем, очевидно, - еще через месяц или два, а потом - каждые 6 месяцев. Однако я гораздо чаще этого разговариваю с семьей по телефону, чтобы подрегулировать дозу и решить те проблемы, которые у них могут возникнуть. Очень важно, чтобы семья знала: можно позвонить в любое время, поговорить с врачом и договориться, если нужно, о встрече в короткие сроки.

Журналист: Как долго должно продолжаться лечение?

А.П.Якунин : Я не думаю, что лечение ингибиторами холинэстеразы по сути кратковременное. Случаи, когда достигается наилучшего эффекта от лечения, часто относятся нс к ранней фазе заболевания, а к средней фазе или, иногда, даже к позднейшим фазам - у больных с баллом по системе Mini Mental State (краткая оценка психического статуса) ниже 18 или 20 [б]. Следовательно, если Вы рано прекратите применение лекарства, просто потому, что люди не видят сколь-нибудь значительного эффекта, Вы можете потерять гораздо лучший результат, который вероятен в будущем. Каждый врач должен сам рассудить, как долго следует применять лекарство, руководствуясь наблюдаемым эффектом и качеством жизни конкретного пациента.

Журналист: Какие виды лечения БА возможно станут доступными в скором будущем?

А.П.Якунин : Три ингибитора холинэстеразы проходят в настоящее время каналы Управления по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) или уже одобрены за пределами США:

Ривастигмин был одобрен в Европе и ожидает дальнейшего рассмотрения в FDA.

Метрифонат - это единственный ингибитор холинэстеразы, который представляет собой необратимый органический фосфат. Его активный метаболит является сильным инсектицидом. FDA и производитель препарата спорят о проблемах с нервно-мышечной проводимостью и о других нежелательных явлениях, отмеченных при его использовании.

Галантамин одобрен в Австрии, ожидается, что скоро его направят в FDA - после прохождения испытаний по эффективности и безопасности. Галантамин в течение многих лет распространен на рынке Восточной Европы, но там он используется по другим показаниям.

Журналист: Какие другие подходы к Б.Д. могут дать надежды в близком будущем?

А.П.Якунин : Ингибиторы холинэстеразы, вероятно, останутся паллиативной терапией выбора в течение какого-то времени, но мы узнаем все больше о других существующих подходах. Это - применение витамина Е, эстрогеновой заместительной терапии и противовоспалительных препаратов.

Журналист: Какие лекарства изучаются для возможного применения при БА?

А.П.Якунин : Мы хотели бы разработать лекарства, которые бы вмешивались в превращение белка-предшественника амилоида в амилоид. Ряд ферментов, называемых секретазами, расщепляют этот белок. По-видимому, есть много секретаз, и они могут не только влиять на превращения белка-предшественника амилоида. До сих пор не удавалось избирательно подавить какую-либо одну секретазу, а ведь у них -многочисленные субстраты. Тем не менее, может быть выделена специфическая секретаза и выявлен ее ингибитор, что позволит уменьшить выработку амилоида в мозге при БА.

Другой подход к амилоиду - может быть предотвращение его  агрегации, которая токсически действует на мозг. Возможно, что будет разработано лекарство, не позволяющее пептидам амилоида образовывать токсические агрегаты.

Журналист: Какие изменения Вы предвидите в первичном лечении БД в следующие 5 лет?

А.П.Якунин : Я ожидаю, что в ближайшем будущем будет одобрено несколько ингибиторов холинэстеразы, затем будет достигнут прогресс в применении лекарств, которые замедляют прогрессирование данного заболевания, а именно, я надеюсь, что противовоспалительные лекарства, антиоксиданты и препараты эстрогенов будут либо отсрочивать наступление, либо замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.

Журналист: Спасибо за ваш интервью!