Болезнь Вильсона-коновалова: этиология, патогенез, патоморфологические проявления

Не связанная с церулоплазмином (свободная) медь вызывает внепеченочное повреждение тканей почек, сердца, суставов.

 

3. Токсическое действие меди

Медь  - важный микроэлемент, так как он входит в состав целого ряда ферментов в организме. При этом избыток меди приводит к цитотоксическим эффектам, которые опосредованы окислительными повреждениями клеточных мембран, дестабилизацией ядерной ДНК, разрушением лизосом.

Медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий, способствует выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов глутатиона и токоферола. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу в печени.

Содержание меди в ткани печени, в норме составляющая 20-50 мкг/1 г сухой ткани, у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова может достигать 3000 мкг/г еще до появления клинических признаков заболевания.

Накопление меди в печени, наблюдаемое при холестазе любой этиологии, никогда не превышает 200 мкг/г, а уровень церулоплазмина плазмы у большинства этих больных нормальный. Токсическое действие меди на ткань печени на начальных предцирротических стадиях заболевания может проявляться в форме хронического неспецифического реактивного гепатита, жировой дистрофии печени или хронического активного гепатита. В дальнейшем развивается цирроз печени, обычно макронодулярного типа.

Накопление меди в базальных ганглиях (хвостатом ядре, бледном шаре, скорлупе) головного мозга приводит к возникновению нервно-психических нарушений у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.

 

Патоморфологические проявления болезни Вильсона- Коновалова и патогенетические стадии

Наиболее выраженные изменения при гепатолентикулярной дегенерации определяются в печени и головном мозге. Изменения находят также в почках, селезенке и других внутренних органах.

Патологическая анатомия внутренних органов. Для развернутой формы ГЛД характерен нодулярный, чаще крупноузловый, цирроз печени с уменьшением ее размера (атрофический цирроз). При пункционной биопсии печени, как правило, все компоненты вильсоновского цирроза печени не видны, и о наличии цирроза судят по нарушению нормальной структуры печени, хаотичной балочной структуре, краевому фиброзу, либо по очагу ренегерации. Отчетливо представлены различные типы дистрофии печеночных клеток — жировой, углеводной, белковой. Характерной чертой является вакуольное перерождение клеток, вплоть до образования «баллонных» клеток с «пустыми» ядрами и «пенистой» цитоплазмой. Изменения субклеточных структур в первую очередь касаются митохондрий: характерны изменения формы, мембран, электронной плотности матрикса, ориентации и количества крист, наличие включений (по данным электронной микроскопии). Исследование меди в клетках печени с помощью гистохимических методов демонстрирует повышение содержания рубеаново-водородной кислоты, что никогда не встречается при циррозах печени другой этиологии.

Патологическая анатомия головного мозга. Наиболее характерным морфологическим признаком поражения мозга при ГЛД является прогрессирующее изменение подкорковых ганглиев, в первую очередь чечевицеобразных ядер (п. lenticularis), преимущественно скорлупы и наружного сегмента бледного шара, а также хвостатого ядра, зубчатых ядер и коры мозжечка, субталамических ядер, коры больших полушарий. Таким образом, патологический процесс является весьма распространенным.

Макроскопически отмечаются сморщивание мозгового вещества и образование полостей. Микроскопически наблюдаются своеобразные изменения глиальных клеток, получившие название глии Альцгеймера первого и второго типов. I тип характеризуется резким увеличением всей клетки и большим ядром, богатым хроматином; II тип отличается почти полным отсутствием цитоплазмы и гигантским ядром, очень бедным хроматином и поэтому имеющим вид «голого» ядра. Другой компонент поражения нервной системы — ангиотоксический, выражающийся в атонии мелких сосудов и капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек. Эти нарушения ведут к ишемии и аноксии нервной ткани с последующей ее гибелью и формированием так называемого спингиозного статуса, весьма характерного для ГЛД.

 

Клинические стадии болезни Вильсона-Коновалова

В течении болезни Вильсона-Коновалова можно выделить две стадии:

      -латентная стадия продолжительностью в среднем 5-7 лет.

      -стадия клинических (печеночных, неврологических) проявлений.

Болезнь манифестирует в возрасте 8-16 лет (хотя практически с рождения отмечаются повышенные уровни печеночных аминотрансфераз). У детей до 5 лет проявления болезни Вильсона-Коновалова могут отсутствовать.

В соответствии  с признаками заболевания можно выделить три его формы: болезнь Вильсона-Коновалова, протекающая с поражением печени; нервной системы и смешанная форма.

В детском возрасте болезнь Вильсона-Коновалова проявляется симптомами поражения печени (в 42% случаев). Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро, с развития  желтухи, астенического синдрома, анорексии, повышения температуры. Может наблюдаться стеатоз; развивается  печеночная недостаточность  (иногда фулминантная).

Течение болезни Вильсона-Коновалова с развитием фульминантной печеночной недостаточности чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин (4:1).

Появление нейропсихических нарушений при болезни Вильсона-Коновалова связано с насыщением печени медью и началом накопления этого микроэлемента в ЦНС. Признаки поражения нервной системы появляются только к 19-20 годам и позднее. К ним относятся: обеднение мимики, избыточная саливация, расстройства речи и координации движений, тремор, нарушения мелкой моторики и походки.

Неврологическая и психическая симптоматика наблюдается у 34 и 10% больных соответственно. Психические нарушения заключаются в появлении компульсивно-импульсивного поведения, агрессивных реакций, фобий. Интеллект, как правило, сохранен.

У 15% пациентов болезнь Вильсона-Коновалова манифестирует гематологическими синдромами (прежде всего гемолитической анемией).

При болезни Вильсона-Коновалова поражаются также почки, кожа (голубые лунки у ногтевого ложа, гиперпигментации), сердце (кардиомиопатии), кости (спонтанные переломы), суставы (артропатии), эндокринная система (гинекомастия).

Патогномоничным для болезни Вильсона-Коновалова симптомом является обнаружение желто-коричневого кольца по периферии роговицы (кольцо Кайзера-Флейшера). Иногда его можно рассмотреть только с помощью щелевой лампы. Накопление меди в роговице происходит после насыщения медью печени. Кольцо Кайзера-Флейшера не выявляется у детей до 5 лет.

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

Лечение болезни Вильсона-Коновалова проводится пожизненно и осуществляется в основном в амбулаторных условиях. Оно является комплексным и включает немедикаментозные методы, медикаментозные методы - прием препаратов, уменьшающих отложение меди в организме, а также хирургические методы в далеко зашедших случаях заболевания.

В первую очередь пациенту с болезнью Вильсона-Коновалова необходимо отказаться от алкоголя и применения токсических для печени препаратов и соблюдать диету, направленную на ограничение поступления меди в организм. С этой целью следует исключить продукты с высоким содержанием меди: баранину, свинину, семгу, морепродукты, орехи, грибы, сухофрукты, ржаной хлеб, картофель, молочный шоколад, какао и минеральную воду. Следует по возможности употреблять деминерализованную воду и не готовить пищу в медной посуде.

                Медикаментозное лечение болезни Вильсона-Коновалова назначается с момента установления диагноза и заключается в постоянном приеме препаратов, связывающих медь в организме и уменьшающих ее концентрацию в крови (препаратом выбора на сегодня остается D-пеницилламин).                   Медикаментозное лечение назначается только после консультации врача, который поможет подобрать нужную дозу препарата. В случае если болезнь Вильсона-Коновалова продолжает прогрессировать, несмотря на проводимое консервативное лечение и развивается цирроз, возможно осуществление трансплантации печени.

Специфической профилактики болезни Вильсона-Коновалова на сегодня нет. Учитывая наследственный характер патологии, нужно обследовать всех членов семьи больного, особенно это касается будущих родителей. Проводится клинический осмотр родственников пациента с болезнью Вильсона-Коновалова, исследование обмена меди в организме вышеописанными лабораторными методами, а также осмотр роговицы с помощью щелевой лампы.  В случае сомнений выполняется пункционная биопсия печени и определяется содержание меди в полученном образце. Всем родственникам пациента с болезнью Вильсона-Коновалова также рекомендуется пройти генетическое тестирование.

Литература:

1. Болезни печени: Руководство. – 4 издание, переработанное и дополненное. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 768 с. (сс. 567-578).
2. Ш. Шерлок, Дж. Дули. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство.: Перевод с английского./Под редакцией З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864 с. (сс. 476-483).
3. Справочник практического врача по гастроэнтерологии./Под редакцией В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта. – М.: Советский спорт, 1999. – 432 с. (сс. 175-177).
4. Справочник Харрисона по внутренним болезням./Под редакцией К. Иссельбахера, Е. Браунвальда, Дж. Вильсон и др. – СПб: Издательство «Питер», 1999. – 976 с. (сс. 786-787).
5. Т.М. Игнатова. Ранняя диагностика болезни Вильсона-Коновалова: радикальное улучшение прогноза. Врач, 2004, № 12, сс. 36-39.
6. Т.М. Игнатова. Хронические заболевания печени вирусной и невирусной этиологии у беременных. Тактика ведения, лечения. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень.