Болезнь Паркинсона. Нейродегенеративное заболевание

Болезнь Паркинсона. нейродегенеративное заболевание.

Болезнь Паркинсона относят  к дегенеративным заболеваниям головного  мозга с наследственной предрасположенностью, основными проявлениями которого являются нарушение контроля за своими движениями, замедленность и скованность при ходьбе, дрожание рук, ног и подбородка.

 Болезнь Паркинсона  – это одно из самых частых  заболеваний среди пожилых людей.  А отдельные признаки паркинсонизма  всё чётче вырисовываются даже  у здорового человека по мере  его естественного старения. Болезнь  Паркинсона возникает чаще всего  в возрасте 50-65 лет и длительно  неуклонно прогрессирует. Мужчины  и женщины страдают с одинаковой  частотой. Распространенность болезни  Паркинсона среди населения в  целом составляет 1-2 на 1000, а среди  лиц старше 65 лет - 1:100.

Различают первичный и  вторичный паркинсонизм. Первичный  паркинсонизм – это собственно болезнь  Паркинсона, вызванная наследственными  факторами и составляющая 80% от всех проявлений паркинсонизма. Вторичный  паркинсонизм проявляется не сам  по себе, а на фоне различных заболеваний  и патологических состояний.

Разрушение дофаминовых нейронов в области чёрной субстанции, а также нарушение метаболизма глутамата в стриатуме приводит к развитию характерных для болезни Паркинсона двигательных нарушений. Разрушение дофаминовых нейронов в области «дофаминового пути удовольствия» в лимбической системе, в частности приводит к постепенному снижению мотивации, энергии больных, к снижению способности испытывать положительные эмоции (ангедония) и в конечном счёте к развитию хронической депрессии.

 

 

 

 

 

 

 

 

 Разрушение дофаминовых нейронов лобных долей коры приводит к развитию интеллектуальных нарушений: снижению памяти, уменьшению интеллектуальной продуктивности, обучаемости и в конечном счёте к картине органического слабоумия (деменции).

В поздних стадиях болезни  Паркинсона нередко присоединяется органический психоз с галлюцинаторно-параноидными проявлениями или хронический дезориентация  во времени и месте, спутанность, галлюцинации, бред. Болезнь Паркинсона развивается в результате гибели клеток компактной части черной субстанции и голубоватого места. Кроме того, погибают нейроны бледного шара и  скорлупы. В нейронах базальных ядер, ствола мозга, спинного мозга и симпатических  ганглиев обнаруживают эозинофильные  включения (тельца Леви). Они отсутствуют  при других заболеваниях, сопровождающихся паркинсонизмом.

Медиальный бледный шар  и сетчатая часть черной субстанции оказывают тормозящее действие на ядра таламуса, от которых идет возбуждающая импульсация к моторной коре; стриатум (хвостатое ядро и скорлупа) модулирует это тормозящее действие. Это осуществляется с помощью прямого моносинаптического тормозного пути от стриатума к медиальному бледному шару и сетчатой части черной субстанции, а также непрямого пути тормозного пути, идущего от стриатума к данным структурам через латеральный бледный шар и субталамическое ядро; этот непрямой путь в конечном счете растормаживает медиальный бледный шар и сетчатую часть черной субстанции. Таким образом, активация прямого пути ведет к возбуждению моторной коры, а непрямого - наоборот. 
Отростки дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции направляются к стриатуму, оказывая возбуждающее влияние на прямой путь (через D1-рецепторы) и тормозящее - на непрямой (через D2-peцепторы). При болезни Паркинсона дофаминергические нейроны черной субстанции погибают. В результате снижается активность прямого пути и повышается - непрямого. Следовательно, уменьшаются возбуждающие влияния таламуса на моторную кору.

 

При болезни Паркинсона уменьшается  содержание и других медиаторов, в  частности норадреналина. Клинические  проявления этих изменений неизвестны. Предполагают, что их следствием бывает депрессия.Болезнь обычно начинается с малых признаков двигательных нарушений: с мелкого тремора, напоминающего катание пилюль, гипертонуса мышц, брадикинезии (замедленные, затруднённые движения) и гипокинезии (уменьшение двигательной активности), появления гнусавости и смазанности речи, скованности и неловкости в движениях, изменения походки (шаркающая, мелкие шажки), изменения почерка (мелкий дрожащий почерк). Основным клиническим проявлением паркинсонизма являются тремор, ригидность и тугоподвижность мышц, малая амплитуда и "скованность" движений, а так же нарушение мышечных рефлексов. Одним их первых проявлений является нарушение почерка - уменьшается размер букв и четкость их написания. Присоединяется гипомимия - уменьшение выразительности мимики; лицо становится маскообразным, иногда с застывшей гримасой удивления или печали. Значительно урежаются мигательные движения век; речь становится невнятной и монотонной. Постепенно появляется ощущение скованности во всем теле. Больные длительное время могут находиться в позах, не возможных для здоровых людей, например лежать с приподнятой над подушкой головой (симптом "воздушной подушки"). Значительно изменяется походка. Первые шаги делаются с большим усилием, а затем больной двигается мелкими, семенящими шажками, темп которых постепенно нарастает, больной как бы "догоняет" свой собственный центр тяжести. остановиться ему так же трудно, как и начать движение. При этом могут наблюдаться парадоксальные двигательные феномены: так, больной, который с трудом поднимается со стула. может легко взбегать по лестнице, или ходить, переступая через большие препятствия. Временное "растормаживание" и облегчение движения может происходить под влиянием сильных эмоций, как положительных, так и отрицательных - радости или страха.

Другим важным проявлением паркинсонизма служит мышечная ригидность. По мере прогрессирования заболевания она постепенно нарастает, что сопровождается развитием характерной позы с преобладанием сгибания конечностей и туловища: шея согнута. голована наклонена вперед, руки согнуты в локтевых суставах и приведены к туловищу, спина сгорблена и ноги слегка согнуты в тазобедренных и коленных суставах. При попытке распрямить силой руки или ноги больного, ощущается усиленное сопротивление в его мышцах, как на протяжении всего разгибания, так и сгибания. При этом мышцы разгибаются и сгибаются как бы с мелкими подергиваниями, как на шестеренках - так называемый, симптом "зубчатого колеса".

Еще одним характерным  проявлением паркинсонизма является тремор всего тела, особенно заметный в руках и голове. Частота дрожания в разных частях тела может быть различной, но в среднем - 4-8 колебаний в секунду. Обычно тремор более выражен в состоянии покоя и заметно уменьшается при выполнении целенаправленных движений. Эмоциональное напряжение и повышенное внимание обычно усиливают тремор. Начавшись с пальцев рук, он, по мере прогрессирования заболевания, распространяется ан другие мышечные группы, захватывая нижнюю челюсть, язык, губы. нижние конечности.

нетическая предрасположенность, а также воздействие различных нейротоксинов, образующихся в самих дофаминовых нейронах, в частности,  приводящее к повреждению дофаминовых нейронов, истощению в них запасов дофамина, нарушению их трофики и в конечном итоге гибели нейронов.

Генетические и биохимические  аспекты болезни Паркинсона.

У многих больных, умерших  от паркинсонизма, при вскрытии в  черной субстанции обнаруживаются белковые скопления. Аналогичные образования характерны также для болезни Альцгеймера и хореи Гентингтона. Являются ли эти кластеры причиной деструктивных изменений или, напротив, выполняют защитные функции, удерживая аномальные, токсичные для нейрона белки от распространения по всей клетке, - не совсем ясно. В любом случае большинство ученых сходятся на том, что выяснение причины кластеризации белков поможет раскрыть тайну болезни Паркинсона.

Центральное место во всей этой истории занимают два внутриклеточных  процесса: пространственная упаковка белков и их элиминация. Белки синтезируются  в клетке в виде полимерной цепочки  из аминокислот, соединяющихся друг с другом в соответствии с инструкциями, записанными в генах. По завершении синтеза белковая молекула сворачивается  в компактную трехмерную глобулу  при участии особых молекул - шаперонов. Эти же молекулы вновь упаковывают белки, утратившие должную конфигурацию. Если по тем или иным причинам шаперонная система выходит из строя, то неправильным образом уложенные белки становятся мишенью для так называемой убиквитин-протеасомной системы. Сначала к белковой молекуле с аномальной конформацией присоединяется небольшой белок убиквитин. Вслед за первой убиквитиновой "бусиной" присоединяется вторая - и так до тех пор, пока на конце обреченной на гибель белковой молекулы не образуется цепочка. Она служит сигналом для протеасомы ("мусорщика" нервной клетки) к расщеплению аномального белка на составляющие его аминокислоты.

За последние несколько лет стало более или менее ясно, что болезнь Паркинсона развивается в результате нарушений в работе шаперонной и убиквитин-протеасомной систем. По-видимому, дело обстоит следующим образом. Какое-то повреждение в нейронах черной субстанции запускает целый каскад реакций, приводящих к появлению большого количества неправильно упакованных белков. Они образуют кластеры, что вначале даже дает некоторые преимущества клетке, поскольку аномальные белки держатся вместе, а не распространяются по ней, вызывая повреждения. Затем в дело вступают шапероны, приводящие белки в норму, а те из них, которые исправить не удается, расщепляются убиквитин-протеасомной системой. Когда аномальных белков становится слишком много, клеточная "очистительная машина" перестает справляться с работой, шаперонов не хватает, токсичные белки накапливаются, и в конце концов нейроны погибают.

Эта гипотеза хороша тем, что, по мнению ученых, объясняет природу  обеих форм болезни Паркинсона. Предполагается, что 95% больных страдают вторичным  паркинсонизмом, возникающим в результате сложных взаимодействий между генетическими  и средовыми факторами. Если человек  с предрасположенностью к паркинсонизму  попадает в неблагоприятные условия, то нейроны черной субстанции страдают у него в большей степени, чем нейроны людей, не имеющих предрасположенности, и в них накапливается больше белков с аномальной конформацией. У 5% остальных больных паркинсонизмом в основе патологии лежат чисто генетические факторы. Результаты исследований, проведенных за последние восемь лет, указывают на наличие связи между мутациями в геноме больных и образованием белков с аномальной конформацией или сбоем в работе защитных механизмов клетки. Это наиболее впечатляющее достижение в изучении природы болезни Паркинсона за многие годы.

Мутация наследовалась по аутосомно-доминантному типу, т.е. для  возникновения болезни было достаточно одной мутантной копии гена (полученной от отца или матери). Мутация в  гене альфа- синуклеина встречается крайне редко: доля несущих ее больных составляет лишь 1% от числа всех страдающих паркинсонизмом. Но сам факт обнаружения связи между наличием мутантного белка и болезнью Паркинсона вызвал большой интерес в научных кругах. Отчасти это было связано с тем, что в том же году выяснилось, что альфа-синуклеин (не важно, мутантный или нормальный) относится к категории белков, способных к образованию кластеров. Отсюда напрашивается вывод: разобравшись, каким образом мутация приводит к паркинсонизму, можно раскрыть тайну образования телец Леви в дофаминпродуцирующих клетках черной субстанции при болезни Паркинсона.

Университета Кейо идентифицировали еще один ген - он кодирует белок паркин, мутация в котором приводит к наследственному паркинсонизму, но другого типа. Такая мутация обычно встречается у людей, заболевших в возрасте до 40 лет, и чем моложе пациент, тем выше вероятность, что в основе заболевания лежит мутация в гене паркина. Те, кто получают мутантные копии гена и от отца, и от матери, обязательно заболевают, но к группе риска относятся и люди, несущие лишь одну копию мутантного гена. Мутации в гене паркина встречаются чаще, чем в гене альфа-синуклеина, однако точные цифры неизвестны.

 

 

 

 

 

В молекуле паркина имеются несколько доменов, характерных и для многих других белков. Особый интерес представляют так называемые RING-домены; содержащие их белки участвуют в расщеплении других белков. Имеющиеся на сегодня данные позволяют предположить, что гибель нейронов при данной форме паркинсонизма происходит, в частности, вследствие нарушения убиквитинилирования - составного компонента системы удаления аномальных белков. В норме паркин присоединяет убиквитин к неправильно упакованным белкам, без этого белок не получает "черную метку" и не разрушается. Недавно обнаружили, что белок под названием BAG5, присутствующий в тельцах Леви, может связываться с паркином и блокировать его работу, результатом чего служит гибель дофаминергических нейронов.

Интересно, что у некоторых  больных, несущих мутацию в гене паркина, в нейронах черной субстанции отсутствуют тельца Леви. Это означает, что, пока происходит убиквитинилирование, белковые агрегаты не образуются. А отсюда, в свою очередь, следует, что, когда аномальные белки не держатся вместе, а распределяются по всей клетке, возникает хаос. Поскольку у людей с мутацией в гене паркина паркинсонизм развивается в молодом возрасте, можно предположить, что у них отсутствует защитный механизм, обеспечивающий кластеризацию токсичных белков. 

Лечение.

Чаще всего для лечения  болезни Паркинсона применяют препарат - леводопу - метаболический предшественник дофамина. И другие медикаментозные средства.

Предложенные методы, разработанные  на лабораторных животных и основанные на трансплантации мозгового вещества надпочечников или дофаминергических нейронов плода, направлены на восполнение нейрохимического дефекта при болезни Паркинсона. Аналогичные экспериментальные операции выполнялись в нескольких центрах различных стран мира и на больных. Предварительные данные показывают высокую частоту осложнений и смертельных исходов при трансплантации мозгового вещества надпочечников. У некоторых больных, однако, получен небольшой или умеренный эффект в виде уменьшения выраженности симптомов. Лишь единичным больным производилась пересадка дофаминергических нейронов плода. Пока еще рано судить о конечном итоге этих исследований.

При болезни Паркинсона, как и при других заболеваниях, ограничивающих подвижность, важно  поддерживать больного в возможно более  активном состоянии. На ранних стадиях  больной должен стремиться осуществлять свою повседневную деятельность в максимально  возможном объеме. По мере нарастания двигательных расстройств особое значение приобретает регулярное выполнение специальных физических упражнений.

Поскольку и само заболевание, и применение лечебных препаратов, и ограничение двигательной активности приводят к запорам, важно соблюдать  адекватную диету с высоким содержанием  растительных волокон. Полезно также  применение специальных пищевых  добавок и слабительных размягчающего  действия.

 

 

 

 

 

 

 

 

   

Литература.

1. Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин «Биологическая химия», 1990 г.

2. Цыганенко, Жуков, Мясоедов, Завгородный - Клиническая биохимия, 2001

3. Коневалова Н.Ю., Фомченко Г.Н. и др. «Биохимия», 2009 г.

4. Ленинджер А. «Основы биохимии», 1985 г.

5. Николаев А.Я. «Биологическая  химия», 1989. г.

6. Мюррей Р. И др. «Биохимия человека», 1993 г.