Болезнь вегенера

(гранулема злокачественная,  гранулематоз неинфекционный некротический)            

 Гигантоклеточный гранулематозно-некротический системный васкулит с избирательным  в начале болезни поражением верхних и нижних дыхательных путей и  легких,  а  в последующим и почек (В.А. Насонова,  1988).           

 Первое описание ГВ  относится к 1931 году. H. Klinger  и F. Wegener (1936, 1939) выделили заболевание как самостоятельный синдром с характерной триадой признаков: 1) некротизирующий  гранулематозный васкулит ВДП; 2) гломерулонефрит; 3)системный некротизирующий васкулит с поражением артерий мелкого калибра и венозного русла.

Этиология и патогенез.            

 Идиопатический синдром.  Предполагается иммунная патология.

1.   Прямое воздействие гипотетического этиологического фактора без участия иммунопатологических реакций.

2.   Клеточный или гуморальный иммунный ответ на аутоантиген или чужеродный антиген.

3.   Образование ЦИК с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация комплемента, который путем хемотаксиса действует на ПМЯЛ. Последние проникают в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки, выделяют лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда, окклюзии просвета. 
Большое значение имеет реакция ГЗТ с формированием гранулем в стенках сосудов вследствие взаимодействия CD4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на неизвестный АГ. Возрастные изменения стенок сосудов могут способствовать "представлению" какого-либо тканевого АГ, за которым в норме не осуществляется иммунный надзор. 
В результате взаимодействия с АГ сенсибилизированные лимфоциты выделяют лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в местах скопления АГ. Последние высвобождают лизосомальные ферменты, повреждают сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.

4.   Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.

Патологоанатомические изменения.           

 При биопсии воспаленных тканей носа и носоглотки - гранулематозные изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса, гигантских клеток инородных тел, значительных повреждений сосудов, измененных эритроцитов, а также лейкоцитов разной стадии деструкции. При биопсии легких и кожи - периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах.Биопсия почки - признаки очагового и сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности, иногда в сочетании с некротизирующем васкулитом. При иммунохимическом исследовании биоптатов почек - обширные отложения фибрина в кровеносных сосудах и клубочках; это указывает на частичную активацию одного из ФСК - фактора Хагемана. Обнаруживаются также ИК, осажденные компонентом C1q комплемента. Электронная микроскопия выявляет наличие на БМ плотных субэпителиально расположенных отложений, что тоже указывает на участие ИК-механизма в патогенезе заболевания.

Клиника.           

 Средний возраст больных  около 40 лет (по данным Р.  Беркоу - любой возраст), соотношение  женщин к мужчинам 1:1 ( по данным Р. Беркоу, 1997 - 1:2).

1.   Общие проявления: лихорадка, общая слабость, похудание, артралгии и (или) миалгии, реже артриты.

2.   Поражение ВДП: наблюдается у 90 % больных и характеризуется ринитом с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных пазух, гортани, трахеи (упорный насморк с серозно-сукровичными выделениями, боли в области придаточных пазух,  носовые кровотечения, возможна перфорация носовой перегородки, деформация носа по типу седловидной, серозно-гнойный средний отит).

3.   Поражение легких наблюдается у более 80 % больных(кашель с гнойно-сукровичной мокротой, кровохарканье, пневмонии со склонностью к распаду и образованию полостей в легких). У 1/3 больных рентгенологические признаки могут не сопровождаться клиническими проявлениями легочной патологии.

4.   Поражение почек - быстро прогрессирующий гломерулонефрит у 2/3 больных со значительной протеинурией, гематурией, нарушением функции почек, сопровождающихся уремией и гипертензией.

5.   Язвенно-некротическое поражение кожи (более 40 % больных), костно-хрящевого  скелета, полиморфная кожная  сыпь.

6.   Полиартралгии, реже артриты.

7.   Поражение других органов и систем. Глаза поражаются в 15 % случаев - эписклерит, периорбитальная гранулема с экзофтальмом и потерей зрения вследствие ишемии зрительного нерва. ПНС - в 15 % асимметричная полинейропатия. Сердце - у 5 % больных перикардит. Поражение миокарда или коронарных артерий, а также ЖКТ не характерно. Сравнительно редко поражается ЛА, ЛУ, половые органы.

Выделяют две  формы - локализованную и генерализованную. При локализованной формепоражаются преимущественно ВДП (или глаза): затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом, скопление кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость голоса; перечисленные симптомы то  затухают, то обостряются. При генерализованной форме имеют  место лихорадка различной выраженности, ознобы и поты, полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный приступообразный кашель с гнойно-кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и появлению выпота, нарастание легочно-сердечной недостаточности, симптомы поражения почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность), возможны артриты, артралгии и миалгии, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Может быть хондрит ушных раковин, ИМ вследствие васкулита, асептический менингит и признаки гранулематозного поражения ЦНС

У ряда больных поражение  ВДП, легких, ПНС, почек развивается  в отсутствие гломерулонефрита. Такие  случаи относят к ограниченному  варианту ГВ. Следует подчеркнуть, что  выделение клинических вариантов  ГВ условно, так как преимущественно  поражение того или иного органа может быть лишь стадией прогрессирования болезни.

В течение болезни выделяют 4  стадии:

I.   Риногенный гранулематоз (гнойно-некротический, язвенно-некротический риносинуит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой перегородки, глазницы).

II.  Легочная стадия - распространения процесса на легочную ткань.

III.Генерализованное поражение -  изменение ДП, легких, почек, ССС, ЖКТ (афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства).

IV.Терминальная стадия - почечная и сердечно-легочная недостаточность, приводящая к гибели в течение года от начала болезни.

Диагностика.           

 Примерно  25 %  больных в начальной стадии не имеют признаков поражения почек или легких и только у 50 % больных ГВ диагностируется в первые 3-6 месяцев от начала болезни, а у 7 % это заболевание не диагностируется даже в течение 5-16 лет от появления первых клинических симптомов.

·    нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз

·    ускорение СОЭ, повышение уровня С-рп, коррелирующие с активность заболевания. Может быть обнаружен РФ в 50 % случаев (неспецифический маркер активности ГВ)

·    уровень сывороточных Ig в пределах нормы, повышение содержания ЦИК, гипокомплементемия; появление АТ к мембране клубочков не характерно

·    антинейтрофильные цитоплазматические антитела - у 40-99 % больных. Специфичность антител к протеиназе (кАНЦА) для диагностики ГВ достигает 98 %, однако чувствительность колеблется 33-99 %. АНЦА обнаруживаются у 30-40 % больных с ограниченными или генерализованными формами ГВ в период ремиссии, у 70-80 % больных в период активности и у 80-99 % с активным генерализованным ГВ (Т.В. Бекетова, 1995). Имеются данные, что повышение титров АНЦА может предшествовать появлению клинических признаков обострения

·    биопсия легких (биопсия придаточных пазух малоинформативна) - открытая биопсия инфильтративных или полостных образований

·    биопсия почек позволяет определить степень их поражения, что крайне важно для раннего выявления почечной патологии

Классификационные критерии диагноза ГВ (Leavitt R.Y. et al, 1990)

Критерий	Определение
1. Воспаление носа и  полости рта	Язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения  из носа
2. Изменения при рентгенологическом  исследовании легких	Узелки, инфильтраты или  полости
3. Изменения мочи	Микрогематурия (>5 Эр в п/з) или скопления Эр в осадке мочи
4. Биопсия	Гранулематозное воспаление в стенке артерии или периваскулярном  или экстравазальном пространстве

 

            2 критерия и более обладают  специфичностью 92 % и чувствительностью  88 %. Решающее значение имеет биопсия.  При отсутствии последней или  при наличии сложности выполнения, неинформативность полученных данных - вводится дополнительный критерий -кровохарканье (чувствительность 87 %, специфичность 93 %).

Дифференциальная  диагностика.

Генерализованный  вариант.

·    заболевания с легочно-почечным синдромом: УП (исключается по данным биопсии кожных высыпаний, локализации поражений сосудов, эозинофилия не типична для ГВ, а для полиартрита не характерно гранулематозное воспаление тканей носа и легких), микроскопический полиартериит, синдром Churg-Straus, синдром Гудпасчера, геморрагический васкулит, СКВ (АНАТ, LE-кл, снижение уровня комплемента), стрептококковая пневмония с гломерулонефритом, подострый БЭ в фазе сосудистого поражения почек (полож. посевы крови, изменчивые кардиальные шумы)

·    ангиоцентричные иммунопролиферативные заболевания: лимфоматоидный гранулематоз, ангиоцентрическая злокачественная лимфома

·    заболевания с гранулематозом: гранулема срединной линии головы, саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа

·    СПИД

·    подострый экстракапиллярный гломерулонефрит (при преимущественном поражении почек)

Локальный и  ограниченный вариант.

·    инфекции ВДП (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз, сифилис), опухоли (сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома), ингаляционное воздействие ЛВ (кокаин)

·    гранулематозные инфекции легких (микобактериозы, микозы) могут сочетаться с васкулитом и некрозом, биопсия легких должна проводиться только после получения отрицательных результатов культурального исследования.

Лечение.

1.   Применение циклофосфамида.            

 В/венно в дозе 5-10 мг/кг в течение 2-3 дней, а при необходимости 7 дней с последующим переходом на прием внутрь по 1-2 мг/кг в течение 2-3 недель, затем в поддерживающей дозе 50-25 мг в день в  течение до 1 года и более (В.А. Насонова). Р. Беркоу (1997) рекомендует быстрые в/венные инфузии однократных доз через каждые 2-3 недели. Необходим контроль ОАМ, для профилактики геморрагического цистита - обильное питье  2,5-3 л жидкости в сутки.           

 Противопоказания: агранулоцитоз,  непереносимость препарата, сепсис.            

 Е.Н. Семенкова (1988) рекомендует  сочетанное применение циклофосфамида  и преднизолона. Способ введения  циклофосфамида зависит от остроты  заболевания, в острой фазе  препарат вводится в/венно. При  достижении клинического эффекта  - нормализации температуры, уменьшении  или исчезновении инфильтратов  легких, нормализации функции почек и снижении протеинурии, гематурии, нормализации гемоглобина, замедлении СОЭ - больные переводятся на интермиттирующий прием препарата (по 200 мг каждые 1-3 дня) с постепенным снижением дозы преднизолона до поддерживающей.

Препарат,	Длительность, месяцы
мг/сутки	1	2	3	4	5	6	7-12	13-18	19-24
Преднизолон	60	40	30	20	20	20	15	10	10
Азатиоприн								150	150
Циклофосфамид	200	150	100	100	100-75	100-75	100-75

 

            По данным G. Hoffman (1992), в связи  с возможностью рецидива лечение  циклофосфамидом следует продолжать  не менее 2-3 лет, а глюкокортикоиды  можно отменить через 12-24 месяца. При быстропрогрессирующих формах показана пульс-терапия циклофосфамидом.            

 В независимых исследованиях  было показано, что пульс-терапию  не следует применять у больных  с тяжелым быстропрогрессирующем  варианте ГВ.           

 При непереносимости  циклофосфамида, а также при отсутствии  тяжелого поражения почек и  легких можно проводить сочетанную  терапию метотрексатом (20 мг  в неделю) и преднизолоном.           

 Показана эффективность лечения циклоспорином (W. Gross,1994).           

 Имеются сообщения  о положительном эффекте лечения человеческим донорским поливалентным иммуноглобулином (Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев, 1995).           

 Для профилактики инфекционных  осложнений со стороны ВДП - триметоприм (160-480 мг/сут)/сульфометаксозон (800-2400 мг/сут)

2.   Плазмаферез и гемосорбция.           

 Рекомендуются при  острых формах гранулематоза  Вегенера, плохо поддающихся лечению  иммунодепрессантами, особенно при  быстропрогрессирующем течении  с поражением почек и непереносимостью  цитостатиков.

Прогноз.           

 При отсутствии лечения  - средняя продолжительность жизни  5 мес. Причины смерти: ДН, почечная  недостаточность, интеркуррентные  инфекции. Сочетанная терапия циклофосфаном  и ГЛК приводит к ремиссии  в 4 года у 93 % больных, а некоторых  до 10 лет (Семенкова Е.Н., 1989).