Вирусные гепатиты

 

Вирус гепатита D

Этот вирус был впервые выделен M. Rozzetto с соавт. (1977) в ядрах гепатоцитов  у  больных  хроническим  гепатитом  В.  Вирус  гепатита D (HDV)  или как его называют «дельта-вирус» относится к неклассифицированным вирусам. Он имеет сферическую форму  диаметром 37-38 нм, но у него отсутствует собственная оболочка. При формировании вириона он использует в качестве оболочки HBs-Ag вируса гепатита В. Геном вируса гепатита D образует однонитевая молекула РНК с м.м. 5·105 Д. Для репликации этот вирус нуждается в хелперной функции HBV. Поэтому

дельта-вирус называют дефектным  и он может быть выделен только от лиц, инфицированных HBV. Дельта-вирус, как бы наслаиваясь на HBV-инфекцию, резко утяжеляет клиническое течение гепатита и провоцирует развитие осложнений в виде дистрофии и цирроза печени.

 

Эпидемиология парентеральных гепатитов

Вирусные гепатиты встречаются повсеместно.

Источником  инфекции  являются  больные  острыми  и  хроническими формами, вирусоносители. У них вирусы обнаруживают в крови, слюне, слезной  жидкости,  сперме,  вагинальных  выделениях,  фекалиях,  моче, грудном молоке, ликворе. Заражение происходит парентеральным путем при выполнении  лечебно-диагностических мероприятий с использованием нестерильного инструментария, при внутривенных вливаниях медикаментов в домашних условиях и наркотических средств. Наиболее часто заражение пациентов наблюдается в отделениях гемодиализа, стоматологических,  хирургических,  акушерско-гинекологических  стационарах.

Новорожденные дети могут заразиться от матери во время родов, внутриутробно или после рождения.

Чрезвычайно высокий риск заражения имеют наркоманы. Особое значение проблема вирусных гепатитов принимает в Беларуси в связи с таким широко распространенным явлением как алкоголизм. Этиловый спирт меняет  структуру  гепатоцита,  а также оказывает влияние наинтрапаренхиматозный противовирусный иммунитет. Кроме этого, состояние  больных  отягощается  за  счет  низкого  показателя  активности макрофагов, снижения количества NK-клеток. Следует иметь в виду, что у алкоголиков значительно меньше возможностей этиологического и патогенетического лечения. В последнее время в литературе уделяется все большее внимание половому пути передачи. Особенно это актуально для нашей страны, где отмечается значительный рост заболеваний, передающихся половым путем. Немаловажное значение имеет вертикальный путь передачи вирусов новорожденным детям от матерей-носительниц вируса.

 

4. Факторы риска при вирусных гепатитах.

Таким образом, можно выделить основные факторы риска при вирусных  гепатитах  с  парентеральным  путем  передачи:  оперативные вмешательства, переливание крови и ее препаратов, инвазивные лечебные и диагностические

мероприятия, внутривенное употребление наркотиков, частая смена половых партнеров, алкоголизм.

К группам риска относятся так же медицинские работники и дети, рожденные от инфицированных матерей.

 

5. Особенности  иммуноэтиопатогенеза  парентеральных  вирусных  гепатитов.

Вирусы, возбудители  парентеральных гепатитов,  оказывают основное влияние на иммунологические реакции хозяина, возникающие в связи с модификацией клеточной мембраны вирусными белками, которые индуцируют появление аутоантител к клеткам печени. Поэтому развивающийся  хронический  гепатит  и  цирроз  печени  рассматриваются

многими авторами как аутоиммунные заболевания. Это обусловливает тяжесть их течения и трудности терапевтического воздействия. Можно сформулировать  два  основных  пути  патогенеза  вирусных  гепатитов  с парентеральным путем передачи:

1.  Повышение ИФ, его  взаимодействие с иммунной системой  через HLA приводит к формированию на поверхности гепатоцита комплексов  вирусных  антигенов,  что  вызывает  активацию  Т-цитотоксических клеток и лизис гепатоцитов, который при благоприятном течении может завершиться репарацией. Такой путь характерен для острого гепатита с выздоровлением или переходом в латентную форму.

2.  При неадекватном  иммунном ответе реализуется  иной механизм, причинами которого являются: снижение продукции ИФ, ингибирующее воздействие терминального протеина вируса, образование абнормального ИФ. Результатом является прогрессирующая деструкция гепатоцитов – хронический гепатит.

Следует отметить два «сценария» системных поражений при сывороточных гепатитах:

1.  Реакция гиперчувствительности IV типа + иммунокомплексная реакция: поражения суставов, скелетных мышц, васкулиты и т.д.

2.  Преимущественно иммунокомплексная  реакция: гломерулонефрит, синдром Рейно, криоглобулинемия.

Также  доказано  и  участие  вирусов  в  онкогенезе: хроническое воспаление ведет к фиброзу, последовательно сменяющимся дисплазией на фоне дисрегенерации и мутации.

Таким образом, можно выделить следующие особенности этиопатогенеза парентеральных гепатитов:

1.  Прямое цитопатическое  действие и связанные с этим  иммунологические нарушения.

2.  Репликация в печени  и, что очень важно, вне органа (в мононуклеарных клетках костного мозга и других «immune-free zones», что приводит к избеганию вирусами адекватного иммунного ответа).

3.  Гетерогенность генотипов  и мутации генома вируса.

 

6. Клиника вирусных гепатитов.

Инкубационный период при ВГА от 2-х недель до 2-х месяцев, при ВГВ от двух до шести месяцев, при ВГС –  6-12 недель. Продромальный период при данных заболеваниях может принимать следующие варианты  течения:  гриппоподобный,  диспептический,  астеновегативный, артралгический, смешанный, латентный. Преджелтушный период завершается желтушным (разгара), в котором можно выделить ряд синдромов:

•  Синдром интоксикации. Слабость, анорексия, тошнота, рвота, адинамия, нарушение ритма сна, брадикардия.

•  Синдром желтухи. Иктеричность склер и кожи, кожный зуд, потемнение мочи, ахолия стула.

•  Гепатомегалия. Часто сопровождается спленомегалией.

•  Геморрагический синдром. Развивается при тяжелом течении ВГВ и характеризуется развитием носовых, маточных кровотечений, кровоточивостью десен, геморрагиями на коже.

 

 

7. Осложнения вирусных гепатитов.

Острая и подострая дистрофия печени (печеночная энцефалопатия), функциональные  и  воспалительные  заболевания  желчных  путей, хронический персистирующий гепатит, хронический активный гепатит, цирроз печени, первичный рак печени.

 

8. Основные этапы диагностического алгоритма.

Диагностический алгоритм складывается из нескольких этапов. Следует особо указать, что в настоящее время, по мнению авторитетнейших исследователей, «золотым стандартом» в диагностике гепатитов является морфологические исследования биопсийного материала ткани печени.

В первую очередь устанавливается этиология заболевания. На этом этапе определяются серологические маркеры вирусных гепатитов.

Для вирусного гепатита А серологическими маркерами являются антитела класса IgM.  В настоящее время самым надежным и специфическим методом диагностики является иммунная электронная микроскопия.

В случае вирусного гепатита В:

- HBs-Ag – поверхностный, или австралийский антиген. Появляется в крови через 4-6 недель после инфицирования и держится до 2 месяцев. Если определяется в течение более 12 недель, то можно подозревать переход в хроническую форму;

- HBe-Ag – циркулирует в крови, куда выделяется из гепатоцитов при активной репликации HBV;

- HBc-Ag – сердцевидный антиген, присутствует в крови до фазы клинических проявлений;

-  анти-HBc и анти-HВe антитела свидетельствуют о хронизации процесса;

- Ig M анти-HBc обнаруживаются  в острый период болезни;

-  анти-HBs определяется в стадии реконвалесценции;

-  ДНК-HBV и ДНК-HBV-полимераза  в крови свидетельствуют об активном размножении вируса в организме.

В настоящее время основным методом диагностики вирусного гепатита В является использование реакции обратной пассивной гемагглютинации для обнаружения вируса или его поверхностного антигена. Для обнаружения в сыворотке больного антител к вирусным антигенам могут быть использованы различные иммунологические методы (РСК, РПГА, реакция преципитации, ИФМ и др.).

При вирусном гепатите С в крови определяют:

-  анти-HCV IgM и РНК-HCV. Они детектируются в крови через 6 недель после инфицирования, свидетельствуют о фазе репликации вируса;

-  анти-HCV IgG. Определяется  через несколько месяцев после инфицирования и свидетельствует о хронизации процесса.

Для  диагностики  вирусного  гепатита  С  разработаны  различные тест-системы, позволяющие определять антитела к специфическим вирусным белкам с помощью иммуноферментных методов.

Однако следует заметить, что отрицательные результаты серологического  тестирования  не  являются  основанием  для  опровержения диагноза вирусного гепатита – при наличии клинической картины, отягощенного  эпидемиологического  анамнеза  следует  провести  ПЦР.  И только в случае отсутствия вируса в крови можно думать об иных причинах заболевания.

На следующем этапе необходимо оценить состояние печени, для чего используется УЗИ и биохимическое тестирование, при котором можно выявить:

•  Синдром холестаза: повышение содержания билирубина, холестерина, ЩФ, ГГТ.

•  Синдром цитолиза: повышение уровней АЛТ и АСТ.

•  Мезенхимально-воспалительный синдром: снижение количества альбумина, повышение бетта-2- и гаммаглобулинов, повышение тимоловой и снижение сулемовой проб.

•  Синдром  нарушения  белково-синтетической  функции:  изменение показателей коагулограммы (протромбиновый индекс, время рекальцификации, длительность кровотечения и др).

•  Синдром печеночной гиперазотемии (при хронической печеночной недостаточности): повышение  мочевины,  креатинина,  мочевой  кислоты, фенола.

Таким образом, диагностический алгоритм включает в себя клинические, эпидемиологические и лабораторные методы, среди которых выделяются специфические (серологическое определение специфических маркеров и ПЦР), общие (в том числе такие  рутинные, как УЗИ, клинический анализ крови и общий анализ мочи), а также иммунологическое обследование и серологическая детекция сопутствующих вирусных и внутриклеточных инфекций.

 

 

 

 

9. Лечение вирусных гепатитов.

Основные группы препаратов, используемые в лечении вирусных гепатитов I.  Базисная терапия.

1.  Лечение препаратами  альфа-интерферона: 3 млн ЕД 3 раза в неделю не менее 3 месяцев, подкожно или внутримышечно. Эффективность оценивают через 6-8 недель по ПЦР и активности АЛТ. Отсутствие нормализации уровня АЛТ и сохраняющиеся положительные значения ПЦР без тенденции к уменьшению вирусной нагрузки более чем в 10 раз от исходного – показания к увеличению дозы до 6 млн ЕД 3 раза в неделю. При отсутствии эффекта препарат отменяют или решают вопрос о комбинированной терапии с другими препаратами.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены следующие препараты из группы альфа-интерферонов:

•  Вэллферон (Великобритания)

•  Интрон А (США)

•  Реаферон (Россия)

•  Роферон (Швеция).

•  Эгиферон (Венгрия)

•  Человеческий лейкоцитарный интерферон (Россия)

•  Виферон-3, Виферон-4 (Россия) (применяется в виде ректальных свечей: начальная доза – 1 млн ЕД 2 раза в день, при нормализации лабораторных и клинических показателей – 3 млн ЕД через день).

2.  Лечение препаратами  бетта- интерферона. Назначается с 3 млн ЕД внутримышечно или подкожно 3 раза в неделю. Оценку эффективности проводят через 8-12 недель по содержанию вируса в крови, активности АЛТ сыворотки. При необходимости дозу увеличивают в 2 раза (6 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6-8 недель). При отсутствии  эффекта  препарат  отменяют.  Ориентировочная  продолжительность лечения – 12 месяцев.

Препараты бетта-интерферона:

•  Ребиф (Швейцария)

•  Ферон (Япония)

•  Фрон (Швейцария)

•  Бетаферон (США).

3.  Противовирусные препараты. В последние годы получены данные о положительном влиянии на течение и исход вирусных гепатитов, при устойчивых к интерферронотерапии формах антиретровирусных препаратов.

•  Ламивудин. Относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы

•  Рибавирин

•  Сурамин

•  Аденинарабинозид.

При решении вопроса о  назначении данной группы препаратов следует помнить о том, что нет указаний на эффективность, которая основывалась бы на принципах доказательной медицины.

II. Иммуномодуляторы (применяются для повышения  неспецифической резистентности организма). Выбор группы иммунотропных препаратов основывается на данных клинико-иммунологического обследования. В случае невозможности исследования параметров иммунного статуса предпочтение отдается полифункциональным препаратам. Примером такого препарата может быть полиоксидоний.

•  Полиоксидоний – сополимер N-окиси 1,4-этиленпиперазина и N-карбоксиэтил-1,4-этиленпиперазиний  бромида,  молекулярная масса от 60000 до 10000. В основе действия полиоксидония лежит прямая активация фагоцитирующих клеток и естественных киллеров,  ститмуляция  антителообразования.  Это  объясняет иммуностимулирующий эффект препарата, а также его роль в увеличении  резистентности  организма  к  инфекциям.  Однако, кроме этого, высокомолекулярная природа препарата определяет его высокую детоксикационную активность, что является крайне

актуальным при лечении такого важного метаболического органа как печень. Под действием полиоксидония значительно увеличивается невосприимчивость мембран клеток к токсическому действию ядов и лекарств. Режим назначения: 6 мг внутримышечно, через день № 10.

•  Т-активин – получают из тимуса различных животных, стимулирует созревание Т-лимфоцитов. В ампуле 1 мл содержится 100 мкг. Вводится подкожно во 2-ой половине дня 1 раз в сутки ежедневно в течение 5 дней, затем поддерживающая терапия с интервалами 5 дней. На курс 15-20 инъекций.