Вспомогательные репродуктивные технологии

При анализе  антигенов системы HLA I класса отмечено статистически значимое повышение  частоты встречаемости антигена В35 у мужчин в группе с привычным  невынашиванием беременности – частота гена составила 0,162 по сравнению с 0,071 в популяции (p<0,05).

В группе с привычным  невынашиванием достоверно реже, чем  в популяции, как у мужчин, так  и у женщин встречался антиген  А11 (p<0,05 и p<0,01 сооответственно), у  женщин достоверно реже отмечены антигены В7 (p<0,05), Cw4 (p<0,01), у мужчин – Cw2 (p<0,05).

У пар с HLA-совместимостью по I классу значительно чаще встречаются  совпадения антигенов локуса А – 87,7%. Однако наибольшее количество потерь беременности в анамнезе приходится на пары, имеющие совместимость по трем аллелям системы HLA II класса. Так, у 50% пар имелись общие аллели во всех трех локусах. Из оставшихся 16 пар, имеющих общие аллели в двух локусах, преобладали сочетания DQA1 и DQB1.

По встречаемости  общих аллелей в локусе преобладает локус DQA1 – 81,3%. При количественном анализе встречаемости аллелей 0201 по локусам DQA1 и DQB1 отмечено преобладание аллеля 0201 у мужчин по локусу DQA1 в 28,1% случаев, по локусу DQB1 в 31,3% случаев. У женщин встречаемость аллеля 0201 была достоверно ниже – 9,4 и 12,5% соответственно. Нами выявлено достоверно значимое повышение частоты встречаемости аллеля 0201 по локусу DQA1 у мужчин по сравнению с данными в популяции (p<0,001).

У пар с выявленной HLA-совместимостью проводился курс предгравидарной подготовки, заключающийся в активной и пассивной иммунизации. Для активной иммунизации использовали лимфоцитоиммунотерапию (ЛИТ) клетками донора на 5–8-й день менструального цикла за 1 мес до предполагаемого проведения ЭКО. Через 4 нед ЛИТ повторяли на фоне проведения ЭКО. После переноса эмбриона назначали иммуноглобулинотерапию внутривенно капельно в виде пассивной иммунизации препаратами 10% иммуноглобулина – гамимун-Н 50 мл, гамунекс 50 мл – или 5% препарата интраглобина 50 мл. При наступлении беременности с самых ранних этапов проводили гемостазиологический контроль с определением маркеров внутрисосудистого свертывания и при необходимости – коррекцию низкомолекулярными гепаринами. С иммуномодулирующей целью с ранних сроков беременности использовали дидрогестерон в дозе 30 мг/сут для подавления реакций отторжения плода до 16 нед беременности. Процедуры ЛИТ повторяли с интервалом 4 нед до 16 нед беременности.

У 28 женщин с  аутоиммунной патологией подготовка к  беременности включала выявление и обязательное лечение хронических воспалительных процессов в органах малого таза для снижения выраженности аутоиммунизации с последующим назначением антикоагулянтной, антиагрегантной и кортикостероидной терапии.

Среди маркеров аутоиммунной патологии наиболее информативными являлись аутоантитела к кофакторам антифосфолипидных антител – b2-гликопротеину, аннексину, протромбину, что согласуется с данными литературы [6, 10]. Так, уже вне беременности нарушения в системе гемостаза, проявлявшиеся гиперкоагуляцией по данным тромбоэластографии, наличием маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, растворимых комплексов мономеров фибрина), регистрировались у 64,3% женщин, причем позитивная проба на волчаночный антикоагулянт отмечена только у 21,4% женщин. Более чувствительным был тест на выявление антикардиолипиновых аутоантител – в средних и высоких титрах они были выявлены в 75% наблюдений. Тесты на наличие аутоантител к тем или иным кофакторам были позитивными у 89,3% женщин, что, вероятно, свидетельствует о предрасположенности к реализации аутоиммунного процесса с самых ранних этапов беременности. 

Программа непосредственной подготовки к ЭКО включала проведение лечебного плазмафереза (ПА) 25% женщин, у которых наблюдалась выраженная активность аутоиммунного процесса, проявлявшаяся изменениями коагуляционных тестов и параметров гемостазиограммы. Лечебный ПА назначался за 1 мес до проведения ЭКО, что позволяло удалить из циркулирующей крови иммунные комплексы, аутоантитела, повысить чувствительность к эндогенным и медикаментозным веществам. В остальных случаях назначали низкомолекулярные гепарины в программе ЭКО после переноса эмбриона (надропарин, эноксапарин, дальтепарин) с продолжением лечения при наступлении беременности [7]. Низкие дозы кортикостероидов (2–4 мг метипреда) и дидрогестерон (30 мг/сут) назначали с целью иммуномодуляции. Повторное проведение лечебного ПА в I триместре беременности потребовалось трем пациенткам.

В целом после  проведения ЭКО беременность наступила  у 12 (37,5%) женщин с аллоиммунной патологией и у 11 (39,3%) с аутоиммунными нарушениями.

Ведение беременности в I триместре у всех женщин включало тщательный гемостазиологический контроль и последующую коррекцию показателей, в группе с аутоиммунными нарушениями  низкомолекулярные гепарины использованы в 90,9% наблюдений, в группе с аллоиммунной патологией – в 25%.

С иммуномодулирующей целью у всех пациенток использован  дидрогестерон в дозе 30 мг/сут. В  последние годы доказано иммунокорригирующее  действие этого препарата через активацию рецепторов прогестерона на иммунокомпетентные клетки эндометрия [5]. Следующим звеном является защитная иммуномодуляция под влиянием прогестерониндуцированного блокирующего фактора, которая заключается в снижении активности естественных киллеров и лимфокинактивированных клеток, индукции синтеза регуляторных цитокинов (интерлейкинов 4, 10), подавляющих процессы отторжения эмбриона и обеспечивающих нормальную инвазию трофобласта. С другой стороны, подавляется продукция цитокинов, вызывающих воспалительные и тромбофилические реакции (факторов некроза опухоли, интерлейкина 1, g-интерферона и др.) [11].

Метипред (метилпреднизолон) назначали пациенткам с аутоиммунным процессом в дозе от 2 до 6 мг/сут  в сочетании с внутривенным капельным  введением иммуноглобулина в I триместре как минимум однократно в дозе 5 г (50 мл 10% раствора гамимуна или 100 мл 5% раствора интраглобина). Женщинам с аллоиммунными нарушениями продолжены курсы ЛИТ и иммуноглобулинотерапии.

Из 23 женщин после  ЭКО с иммунными нарушениями  21 (91,3%) пролонгировали беременность до II триместра. В двух наблюдениях отмечены анэмбрионии у женщин с аллоиммунными нарушениями. При анализе данных установлено, что в одном случае у супруга пациентки был аллель 0201 по локусу DQA1, что многими авторами расценивается как неблагоприятный прогностический признак по развититию анэмбрионии. В группе с аутоиммунной патологией гестационных потерь в I триместре не было.

Таким образом, изучение характера иммунопатологических процессов вне беременности открывает широкие перспективы в подборе индивидуальных схем лечения перед ЭКО, что, по-видимому, позволит повысить эффективность проводимых мероприятий, направленных на наступление и пролонгирование беременности.

Возможные осложнения. Многоплодие

Чтобы повысить вероятность наступления беременности с помощью метода ЭКО, в матку женщины, как правило, переносится несколько эмбрионов (не более трех). Иногда это может привести к развитию многоплодной беременности.

Если плодов в матке развивается больше двух, то выносить такую беременность бывает достаточно сложно. Существуют методы, позволяющие прекратить развитие одного эмбриона, не затрагивая другие. Эта операция называется редукцией плода и проводится под контролем ультразвука. Обычно оставляют два эмбриона. Вероятность благополучно выносить беременность после редукции эмбрионов выше, чем если оставить тройню.

Внематочная беременность

Если после переноса эмбрионов в полость матки появятся слабость, головокружение, ранние признаки беременности, неопределенные или резкие боли в низу живота и т.д., то, возможно, это внематочная беременность, при которой плод развивается не в матке, а, например, в маточной трубе. В этом случае немедленно обратитесь к врачу, поскольку данное состояние представляет угрозу для жизни, так как разрыв трубы может вызвать сильное кровотечение. При внематочной беременности сроком 4 недели и более на УЗИплодного яйца в полости матки не видно, но проба на беременность (на ХГ) положительная. Внематочная беременность обычно устраняется путем щадящей лапароскопической операции. При возникновении любых, из перечисленных выше симптомов, немедленно обратитесь к лечащему врачу. Запишите телефон клиники и имя доктора на последней странице данной брошюры. Узнайте также телефоны для экстренней связи. Соблюдая все рекомендации врача, вы снизите риск осложнений и повысите шансы на счастливое зачатие.

Синдром гиперстимуляции  яичников

Хотя целью  вспомогательных репродуктивных технологий является здоровый ребенок,акушерский исход беременностей, возникших с их помощью, осложняетсясиндромомгиперстимуляции яичников (СГЯ), который остается плохо изученным.

СГЯ – это  осложнение сверхфизиологической стимуляции яичников, проводящейся для увеличения количества яйцеклеток и эмбрионов для использования в рамках вспомогательной репродуктивной технологии. Недавно проведенный анализ данных из Израиля за 10 лет установил рост возникновения СГЯ и навел на мысль о существовании «эпидемии» этого осложнения [2]. Тревожен тот факт, что те же авторы [3] также сообщили о высокой частотенеблагоприятных исходов среди 104 беременностей, возникших in vitro и осложненных тяжелым или критическим СГЯ в Израиле между январем 1987 и декабрем 1996 г. Частота выкидышей, преждевременных родов, низкого веса при рождении, гестационного диабета и гипертензии, отслойки плаценты была выше при таких беременностях, по сведениям, поступившим из различных стран.

В данной статье мы рассматриваем основания для  ожидания связи между СГЯ инеблагоприятным исходом беременности.

Механизмы взаимосвязи  с неблагоприятным акушерским исходом Сверхфизиологическая стимуляция яичников

Существует ряд  факторов (клинические характеристики пары, возраст женщины, точность определения  беременности), которые затрудняют интерпретацию данных, полученных в  различных исследованиях относительного риска выкидыша при самопроизвольном и искусственном зачатии. Вспомогательные репродуктивные технологии, даже при отсутствии явного СГЯ, связаны с сверхфизиологической стимуляцией яичников, результатом которой является более высокий уровень эстрадиола, чем при «натуральном» цикле. СГЯ более вероятен в случаях максимального ответа яичников на стимуляцию [4]. Asch и соавт. [4] обнаружили незначительное влияние пиковых концентраций эстрадиола и количества яйцеклеток на уровень выкидышей. Это говорит о том, что сама по себе степень ответа яичников не повышает риск выкидышей в случаях наличия осложнения в виде СГЯ по сравнению с неосложненными фертильными in vitro циклами.

Патофизиология

Патофизиология  тяжелого СГЯ включает глубокую системную  сосудистую дисфункцию с повышенной сосудистой проницаемостью, выход жидкости в третье пространство и интраваскулярную дегидратацию. В критических случаях возможны тромбоэмболии, почечная недостаточность и респираторный дистресс–синдром взрослых с последующей гипотензией, гипоксемией и электролитным дисбалансом [5].

Эти явления  могут оказывать отрицательное  воздействие на раннюю беременность. Системная коагулопатия, отмеченная в некоторых случаях тяжелого СГЯ, может затрагивать процесс  имплантации.

Нарушение имплантации  может привести к выкидышу или впоследствии манифестировать в виде преэклампсии или плацентарной недостаточности. Все больше и больше становится ясной роль иммунной системы и иммунологических медиаторов при СГЯ. Тяжелый СГЯ связанс высокими уровнями провоспалительных цитокинов и сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке и асцитической жидкости [6].

Была высказана  мысль о том, что преимущественно  провоспалительный ответ Th–1 в период имплантации связан со спонтанными выкидышами [7]. Тяжелый СГЯ может быть назван состоянием, наиболее вероятным исходом которого является повышенный риск выкидыша.

Типичные взаимодействия. Взаимосвязь СГЯ и неблагоприятного исхода беременности объясняется общими для них факторами риска. Пациентки с синдромом поликистозных яичников с большей вероятностью дают гиперреакцию на гонадотропную стимуляцию, что включает их в группу повышенного риска развития СГЯ [8]. Также у них последующее вспомогательное репродуктивное лечение без использования агонистов гонадотропин–рилизинг гормона (АГТРГ) может оказаться неэффективным [9]. Повышенный риск выкидышей у женщин с синдромом поликистозных яичников связывали с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона, которая может быть скорректирована применением АГТРГ для подавления гипофиза [9], а не с повышенным риском СГЯ.

Было проведено  сравнительное исследование 332 циклов у женщин с нормальной морфологией  яичников и 97 циклов у женщин. получающих АГТРГ в рамках терапии и имеющих  поликистозно измененные яичники без  клинических проявлений, но подтвержденные при УЗИ [10]. В группе с измененной морфологией яичников СГЯ развивался чаще (10,3 vs 0,3%), но различий в риске выкидышей не было (6,9 vs 11,1%).

Возможно, у некоторых  женщин есть генетически определенная склонность к развитию и СГЯ, и неблагоприятногоакушерского исхода из–за отклонений в цитокиновом профиле, влекущем изменения в выработке цитокинов и балансе невоспалительных и воспалительных цитокинов. Генный полиморфизм был описан для гена ФНО–a, некоторые аллели которогосвязаны с повышенной экспрессией этого провоспалительного цитокина [11]. Преобладание аллели 1 ФНО может объяснить увеличенную экспрессию м–РНК ФНО–a при пре–эклампсии [11]. Уровень ФНО–a в сыворотке и асцитической жидкости у женщин с СГЯ повышался [6], но преобладание генного полиморфизма ФНО–a среди женщин с СГЯ не изучалось.