Галактоземия

ГБОУ СПО  СОМК Свердловский областной медицинский колледж

Ирбитский филиал    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Галактоземия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дисциплина: Мед. генетика

Преподаватель: Васькова И.И

Работу выполнила

Студентка 297 группы

Мостовщикова Надежда

2014 г.

Введение

Галактоземия – это заболевание с редкой патологией, которую наследуют новорожденные от своих родителей. А они, имеющие определённую аномалию в аутосомно-рецессивном гене, являются его носителями. Такая врождённость выражается сбоем в обмене веществ в результате определённой мутации самой структуры этого гена, который отвечает за процессы соединения фермента галактозо-1-фосфата. А это уже свидетельство его низкого показателя или полного отсутствия в крови. Новорожденные, которые появляются с таким генетическим заболеванием, по статистике, один из 70000 младенцев, имеют определённый ряд отклонений, к ним относится и умственная отсталость.

Галактоза, поступающая с пищей в составе молочного сахара -лактозы, подвергается фосфорилированию, причем образуется галактозо-1-фосфат; дальнейшее его превращение при заболевании не происходит в связи с наследственным дефектом ключевого фермента -галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. Галактоза и галактозо-1 -фосфат накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое действие на ЦНС, печень, хрусталики глаз, что определяет клинические проявления болезни. Тип наследования галактоземии аутосомно-рецессивный.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Причины

Сегодня достоверно установлено, что причиной галактоземии является наследственный дефект определенных генов. Эти гены отвечают за выработку ферментов, превращающих поступающую с пищей галактозу  в глюкозу – основной питательный субстрат для клеток головного мозга и миокарда. При галактоземии производные галактозы в большом количестве накапливаются в клетках нервной системы, хрусталике и внутренних органах и оказывают на них токсическое действие. Данное заболевание также сопровождается предрасположенностью к тяжелым бактериальным инфекциям из-за подавления функции лейкоцитов избытком галактозы. Галактоземия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть, чтобы заболеть, необходимо получить по одному гену от каждого из родителей. Встречается галактоземия с частотой, не превышающей один случай на 15.000 новорожденных детей.

На данный момент учёными уже изучены причины появления галактоземии и всё это рассматривается на генетическом уровне. Если в здоровом организме при употреблении продуктов, содержащих лактозу, процессы её расщепления на углеводы происходят без осложнений и в норме, то у болеющих галактоземией всё наоборот. Они страдают от дисфункции этого фермента. И в результате в организме человека накапливаются многочисленные токсины, которые способны к разрушению жизненно важных органов. От этой патологии и развиваются такие заболевания как почечная недостаточность, поражаются яичники, головной мозг, развиваются цирроз печени и катаракта. Главным образом значительные изменения происходят в определённых генах, которые и контролируют сам процесс образования некоторых ферментов. Потому что только они и расщепляют углеводы: галактозу и глюкозу, которые так необходимы организму для питания клеток. Отсюда можно сделать вывод, что единственной причиной галактоземии является патологически изменённый галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза. Ген, который отвечает за правильную функцию фермента, во время мутаций приводит к возникновению разных типов этого заболевания. К ним можно отнести такие виды, как негритянский тип заболевания, Дюарте и классический.

 

 

 

Симптомы

По тяжести клинического течения выделяют тяжелую, среднюю и легкую степени галактоземии.

Первые клинические признаки галактоземии тяжелой степени развиваются очень рано, в первые дни жизни ребенка. Вскоре после кормления новорожденного грудным молоком или молочной смесью возникает рвота и расстройство стула (водянистый понос), нарастает интоксикация. Ребенок становится вялым, отказывается от груди или бутылочки; у него быстро прогрессируют гипотрофия и кахексия. Ребенка могут беспокоить метеоризм, кишечные колики, обильное отхождение газов.

В процессе обследования ребенка с галактоземией неонатологом выявляется угасание рефлексов периода новорожденности. При галактоземии рано появляется стойкая желтуха различной степени выраженности и гепатомегалия, прогрессирует печеночная недостаточность. К 2-3 месяцу жизни возникают спленомегалия, цирроз печени, асцит.

Нарушения процессов свертывания крови приводит к появлению кровоизлияний на коже и слизистых оболочках. Дети рано начинают отставать в психомоторном развитии, однако степень интеллектуальных нарушений при галактоземии не достигает такой тяжести, как при фенилкетонурии. К 1-2 месяцам у детей с галактоземией выявляется двусторонняя катаракта. Поражение почек при галактоземии сопровождается глюкозурией, протеинурией, гипераминоацидурией. В терминальной фазе галактоземии ребенок погибает от глубокого истощения, тяжелой печеночной недостаточности и наслоения вторичных инфекций.

При галактоземии средней тяжести также отмечается рвота, желтуха, анемия, отставание в психомоторном развитии, гепатомегалия, катаракта, гипотрофия. Галактоземия легкой степени характеризуется отказом от груди, рвотой после приема молока, задержкой речевого развития, отставанием ребенка в массе и росте. Однако даже при легком течении галактоземии продукты обмена галактозы токсическим образом воздействуют на печень, приводя к ее хроническим заболеваниям.

Галактоземия может протекать в моносимптомной форме, при которой обнаруживается только поражение ЦНС, катаракта или диспепсические расстройства. Описан вариант бессимптомной (асимптоматической) галактоземии Дюарте, при которой недостаточность ферментов выявляется только при биохимическом исследовании крови.

Осложнения галактоземии включают цирроз печени, сепсис, кровоизлияния в стекловидное тело, первичную аменорею, синдром истощения яичников. При галактоземии у 50% детей дошкольного возраста выявляется моторная алалия, характеризующаяся трудностью организации и координации речевых движений, бедностью словарного запаса, обилием парафазий и персевераций при сохранном понимании обращенной речи.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лабораторные данные

Печеночно-клеточная недостаточность. Эта недостаточность проявляется прежде всего снижением содержания различных факторов протромбинового комплекса и фибриногена.

Изучение метаболизма галактозы. Проба с нагрузкой галактозой потеряла свое значение со времени введения в практику метода определения активности ферментов в эритроцитах. Внутривенное введение галактозы в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела приводит к ненормально высокому и продолжительному подъему кривой галактоземии и иногда к гипоглюкоземии. Однако эта реакция неспецифична для галактоземии и может быть просто проявлением выраженной печеночно-клеточной недостаточности.

 Окончательный диагноз, следовательно, может быть поставлен  только путем выявления дефицита  ферментов. Этот дефицит, выраженный  в печени, слизистой оболочке  кишечника, фибробластах, лейкоцитах, обнаруживается также в эритроцитах, что значительно облегчает исследование. Предложены разные способы определения. В одной группе способов после  добавления субстрата к суспензии  эритроцитов косвенно оценивают  активность галактотрансферазы по количеству С02, освобожденного в пентозном цикле, или образованию НАДФ-Н2 под влиянием глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, в другой - непосредственно определяют активность галактотрансферазы по потреблению уридиндифосфоглюкозы, в третьей ограничиваются определением избытка, галактозо-1-фосфата в эритроцитах. Мы используем метод, основанный на образовании НАДФ-Н2 из галактозо-1-фосфата, используемого в качестве субстрата, что позволяет быстро выявить гомозиготных больных. В последующем эта методика была дополнена измерением активности трансферазы, что достаточно для выявления и гетерозиготных больных.

 

 

 

 

 

 

Гистологические данные

Гистологически поражение печени проявляется сочетанием стеатоза и невоспалительного портального фиброза, который постепенно распространяется по мере течения заболевания. Часто обнаруживается некроз некоторых гепатоцитов и их псевдоацинозное расположение.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Патофизиология

Механизм поражения различных тканей при галактоземии до сих пор представляется спорным. Предполагается «токсическое» действие галактозы, галактозо-1-фосфата и (или) галактитола. Поражение печени по клиническим, лабораторным и гистологическим проявлениям почти совпадает с тем, что наблюдается при наследственной непереносимости фруктозы и наследственной тирозинемии.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Клиническая картина галактоземии

Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм, гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. Тяжесть заболевания может значительно варьировать; иногда единственным проявлением галактозомии бывают лишь катаракта или непереносимость молока. Один из вариантов болезни - форма Дюарте - протекает бессимптомно, хотя отмечена склонность таких лиц к хроническим заболеваниям печени.

При лабораторном исследовании в крови определяется галактоза, содержание которой может достигать 0,8 г/л; специальными методами (хроматография) удается обнаружить галактозу в моче. Активность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах резко снижена или не определяется, содержание галактозо-1 -фосфата увеличено в 10-20 раз по сравнению с нормой. При наличии желтухи нарастает содержание как прямого (диглюкуронида), так и непрямого (свободного) билирубина. Характерны и другие биохимические признаки поражения печени (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, положительные пробы на нарушение коллоидоустойчивости белков). Значительно снижается сопротивляемость по отношению к инфекции.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диагноз галактоземия

Позитивные пробы на сахар и обнаружение галактозы в моче в первые дни жизни, а также уровень ее в крови более 0,2 г/л требуют специального обследования ребенка на галактоземию. Существуют специальные флуорометрические, спектрофотометрические и радиометрические методы определения активности галактозо-1 -фосфат-уридил-трансферазы, которые выполняются в централизованных биохимических лабораториях.

Дифференциальный диагноз проводится обычно с сахарным диабетом.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диагностика галактоземии

Для снижения риска развития осложнений при галактоземии необходимо как можно более раннее выявление патологии. Возможна пренатальная диагностика галактоземии, включающая проведение биопсии хориона, амниоцентеза с последующим исследованием ворсин и амниотической жидкости.

В России, согласно современным стандартам, осуществляется скрининг новорожденных на следующие наследственные заболевания: фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, галактоземию, адрено-генитальный синдром и муковисцидоз. Неонатальный скрининг проводится на 3-5 сутки у доношенных детей и 7-10 сутки – у недоношенных. С этой целью производится забор капиллярной крови, которая переносится на фильтровальную бумагу и виде высушенных пятен отправляется в генетическую лабораторию.

Если при неонатальном скрининге у ребенка выявляется подозрение на галактоземию, проводится повторное решающее тестирование. В случае повторного обнаружения высокого уровня галактозы в крови или низкого уровня исследуемого фермента, ребенку устанавливается диагноз галактоземии. Сведения о таком ребенке сообщаются участковому педиатру, а семья новорожденного приглашается на консультацию генетика в медико-генетическую консультацию. Врач-генетик проводит подробный анализ родословной, выполняет генетическое тестирование для выявления мутантного гена, объясняет специфику питания ребенка с галактоземией.

Иногда для диагностики галактоземии прибегают к определению уровня галактозы в моче, проведению нагрузочных проб с галактозой и глюкозой. Мониторинг биохимических показателей крови и общего анализа крови и мочи при галактоземии позволяет определить степень повреждения внутренних органов (почек, печени и др.).

Дети с галактоземией нуждаются в консультации детского невролога, детского офтальмолога, проведении электроэнцефалографии, УЗИ органов брюшной полости, биомикроскопии глаза. В некоторых случаях показана пункционная биопсия печени.

Галактоземию следует дифференцировать от других гликогенозов, сахарного диабета I типа, врожденной атрезии желчных протоков, гепатита, гемолитической болезни новорожденных.

Лечение

Лечение галактоземии состоит в исключении всех продуктов, содержащих галактозу, т. е. молока и молочных продуктов, также как и внутренностей животных. В течение первых месяцев жизни теоретически имеется выбор между искусственным питанием, молоком, приготовленным из сои, или молоком «без галактозы». В любом случае важно обеспечить достаточное поступление кальция и в случае необходимости, назначить углекислый кальций. Последующее введение в диету зеленых овощей, мяса, муки без галактозы позволяют затем разнообразить питание. Вопрос о продолжительности диеты не решен; некоторые предлагают ее прервать в возрасте 8-10 лет, другие предпочитают продолжать ее постоянно.

 Под влиянием диеты (подробнее о рационе больных  в статье Диета при галактоземии) с исключением галактозы в течение нескольких дней наблюдается исчезновение пищеварительных нарушений, глазных поражений, желтухи и геморрагического синдрома. Наоборот, уменьшение печени происходит медленно, в течение одного или двух лет. Если портальный фиброз не слишком значительный, размеры печени полностью нормализуются. Влияние диеты на катаракту возможно только в том случае, если она нерезко выражена и развилась недавно. Церебральные нарушения диетой не устраняются. Речь идет о диете, практическое использование которой затруднено в том случае, когда у ребенка нет потери аппетита к продуктам, содержащим галактозу. Было предложено проводить наблюдение за этими детьми путем повторных определении внутриэритроцитарной концентрации галактозо-1-фосфата.