Генетика пола. Закономерности наследования. Хромосомные болезни

Таким образом, при карплеровании  генов в группах сцепления  на основе изучения частот рекомбинации необходимо учитывать две противоположные  тенденции. Двойные обмены “сокращают”  расстояния между генами, и интерференция  препятствует множественным обменам, вероятность которых увеличивается  с расстоянием.

В обобщенном виде зависимость  частоты рекомбинации от реального  расстояния с учетом множественных  обменов описывает функция Дж. Холдэйна.

где rf - картирующая функция (в нашем случае - это частота учитываемых кроссинговеров), d - реальное расстояние, на котором происходят обмены, e - основание натурального логарифма.

При изучении множественных  обменов и интерференции между  ними используют тетрадный анализ. Для этого рассматривают тригибридное скрещивание (ABC x abc) по сцепленным генам. Учитывая, что кроссинговер происходит на стадии 4-х хроматид, возможны три типа двойных обменов. Это двойные двухроматидные обмены, двойные треххроматидные обмены и двойные четыреххроматидные обмены только между несестринскими хроматидами, последствия которых генетически различимы.

Группы сцепления  и карты хромосом у человека.

 

                       9

1. Lu                                  Se

    R                   El 

2.

 

                     10

   N                                     I

3.

Рис. 7. Генетические карты аутосом человека.

У человека 23 пары хромосом. Это указывает на наличие  у него 23 групп сцеплений, для  каждой из которых надо построить  линейные карты взаиморасположения генов. Хорошо установлены группы сцепления, касающиеся трех пар аутосом. Одна группа сцепления несет в себе локус 1, где локализованы аллели групп  АВО и локус, содержащий дефекты  локтей и коленной чашечки (N). Расстояние между этими генами равно 10% кроссинговера. Вторая группа сцепления в аутосоме содержит локус Rh, где локализованы аллели резус-фактора, и локус эллиптоцитоза (El) доминантной мутации, вызывающей овальную форму эритроцитов. Расстояние между этими локусами равно 3%. Третья аутосома имеет в себе локусы группы крови Лютеран (Lu) и локус секреции (Se). Группы крове Лютеран содержат систему из двух аллелей Lu^a и Lu^b. Аллели - секреторы (se) обуславливают выделение в разных тканях организма, и, в частности в слюне, растворимых в воде антигенов АВО. Люди с рецессивными аллелями этого локуса (H) не выделяют водорастворимых антигенов. Действие аллеля касается групп крови с антигеном АВО и антигеном групп крови Лютеран. Расстояние между локусами Lu и Se равно 9%.

Четвертая генетическая карта  касается Х-хромосомы (рис. 8).Начальный  период в составлении карт хромосом человека очень знаменателен. Будущая  медицина и антропология будут связаны  с использованием этих данных. Для  борьбы с врожденными болезнями  и многими отрицательными биологическими сторонами человека раскрытие генетического  строения его 23 пар групп сцепления  с их точными линейными картами  генов и знание тонкого строения отдельных генов сыграют величайшее значение.

 

 

 

 

 

 

                                                         25                      10

    n                             m                                       c              h

 

                    50

Рис. 8. Генетические карты Х-хромосомы человека.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.Хромосомные болезни

 

 Хромосомные наследственные  заболевания — это группа болезней, которые обусловлены изменением  количества хромосом или их  структуры, видимыми в световой  микроскоп. К ним относят изменение  плоидности, например утроенный  набор хромосом (Зn), или числа хромосом какой-либо одной пары (анеуплоидия) — моносомия или трисомия. Структурные изменения хромосом могут проявляться в виде отрыва части хромосомы (делеция), в виде перемещения одной части хромосомы на другую (транслокация), попорота хромосомы на 180° (инверсия), образования хромосомы из одного плеча (короткого или длинного) — так называемой изохромосомы.

При многих из указанных  хромосомных изменений развивающиеся  из зиготы эмбрион и плод нежизнеспособны. Эти изменения хромосом часто выявляются у абортусов (абортированные плоды), а также у новорожденных, которые вскоре после рождения погибают.

Совместимыми с жизнью являются трисомия по отдельным аутосомам и половым хромосомам, моносомия по половой Х-хромосомсе, а также относительно небольшие структурные изменения хромосом. Однако и при этих изменениях отмечается ряд дефектов в организме проявляющихся порою значительными уродствами.

Хромосомные болезни, строго говоря, не являются наследственными в том смысле, что они не передаются по наследству. Кариотип родителей этих больных обычно нормальный, а аномальные хромосомные изменения обычно происходят в гаметах, из которых развивается больной организм. По, так как именно в хромосомах находится наследственная информация, то хромосомные болезни по механизму своего возникновения следует трактовать как наследственные, поскольку в их основе лежит нарушение аппарата наследственности.

Остановимся на наиболее часто  встречающихся хромосомных заболеваниях. Для удобства изложения их можно разделить па заболевания, обусловленные изменением аутосом, и на заболевания, вызванные изменением половых хромосом (гоносомные хромосомные заболевания).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Аутосомные  хромосомные заболевания

 

Болезнь Дауна. Наиболее часто встречающимся хромосомным заболеванием является болезнь Дауна, впервые описанная английским врачом Л. Дауном в 1866 г. В 1959 г. французский ученый И. Лежен обнаружил в кариотипе больных лишнюю 21-ю аутосому. В последующие годы другие ученые разных стран подтвердили этот факт. В дальнейшем показано, что болезнь Дауна может быть обусловлена не только трисомией 21-й хромосомы, но и транслокацией 21-й хромосомы на другие, чаще на 13-ю или 22-ю, а также мозаицизмом, когда одна часть клеток имеет нормальный кариотип (46 хромосом), адру-1ая—47. В настоящее время установлено, что трисомия при болезни Дауна наблюдается в 9-1 % случаев, транслокация — в 4 %, мозаицизм — в 2 %.

Клиническая картина болезни  Дауна, обусловленная трисомией или транслокацией, не различается. При синдроме Дауна, вызванном мозаицизмом, симптомы заболевания выражены менее резко, чем при трисомии и транслокациях. Частота рождения детей с болезнью Дауна в настоящее время, по суммарным данным ряда авторов, составляет 1,15—5/1000.

Причины рождения детей с  болезнью Дауна окончательно не выяснены. Предполагают, что причиной ее могут  быть перенесенные матерью перед  зачатием ифекционные заболевания (гепатит, токсоплазмоз и др.). Установлено  также, что с увеличением возраста матери, опасность рождения ребенка  с болезнью Дауна возрастает. Так, эмпирический риск рождения ребенка  с болезнью Дауна матерью в 19 лет  составляет 1: 1640, в возрасте 40—41 год—1:84, а после 45 лет—1:31"' (Г. И. Лазюк, 1979). Чаще всего причиной болезни Дауна при трисомии является нарушение овогенеза у женщин. В последние годы благодаря флюоресцснтному анализу показано, что нерасхождение хромосом происходит и при сперматогенезе, т. е. отец также может быть «виновным» в появлении трисомии и в возникновении болезни Дауна (в 20—25% случаев).

Особенно большой риск рождения ребенка с болезнью Дауна  в семье, где отцу более 50 лет, а  матери 40.

Клиника болезни хорошо изучена. Ей посвящен ряд монографий и множество  научных статей отечественных и  зарубежных авторов (Е. Ф. Давиденкова, 1965, 1966, 1973; Н. П. Бочков, 1978; Г. И. Лазюк, 1979. и др.).

В первые дни жизни ребенка  диагностика болезни наиболее трудная. В старшем возрасте она диагностируется легче. Такие дети имеют некоторые общие морфологические черты. Они больше похожи один на другого, чем на своих родителей. Так, у больных наблюдаются характерные изменения со стороны лица и головы. У них круглая голова с уплощенным затылком, скошенным узким лбом,  плоским лицом, косым «монголоидным» разрезом глазных щелей, идущим внутрь и вниз, с эпикантом, толстыми губами, широким уплощенным языком с глубокой продольной бороздой. Ушные раковины уменьшены в вертикальном направлении, с приросшей мочкой.

 У маленьких детей  резко выражена мышечная гипотония,  из-за чего в лежачем положении  живот приобретает форму «лягушечьего», отмечаются разболтанность суставов, «куриная» или «воронкообразная» грудь.

Характерное изменение конечностей: укорочение и расширение кистей и  стоп (акромикрия). Из-за гипоплозии средней  фаланги искривлен мизинец (клинодактилия). На нем заметна только одна сгибательная борозда. На ладони одна поперечная борозда (четырехпальцевая). Из-за укорочения ладони трирадиус Т смещен дистально  и занимает положение трирадиусов  Т’ или T’’,

поэтому угол atd увеличен и нередко бывает более 90°. В радужной оболочке отмечаются белые очаги пятна Брушфильда», которые с возрастом становятся менее заметными. Рано развивается катаракта. Отмечаются неправильный рост зубов, высокое нёбо, румянец на щеках. Волосы на голове мягкие, редкие, прямые, с низкой границей роста на шее.

Отмечаются изменения  со стороны внутренних органов, особенно сердца, пищеварительного канала, в частности стеноз или атрезия 12-перстной кишки.

У больных наблюдается  глубокая умственная отсталость — от имбециальности до идиотии. Они послушны, повышенно внушаемы. Если письмо и чтение они еще могут освоить, то счет им, как правило, недоступен. При исследовании мозга погибших отмечается его недоразвитость, плохая выраженность борозд и извилин, расширение мозговых желудочков.

При удовлетворительном уходе  такие больные могут, жить долго. Описаны случаи беременности родов  у женщин, страдающих болезнью Дауна, обусловленной трисомией. Примерно у половины их детей развивалась  болезнь Дауна.

Однако и при нормальном кариотипе ребенка, родившегося у больной женщины, у него наблюдается ряд отклонений от нормы, так как такой плод внутриутробно развивается в организме матери с лишней 21-й хромосомой и, как следствие, с измененным белковым составом ее жидкостей в количественном и качественном отношении.

Кариотип родителей с  болезнью Дауна, обусловленной трисомией 21-й хромосомы, как правило, нормальный. При болезни Дауна, вызванной транслокацией, у «одного из родителей обычно отмечается транслокация 21-й хромосомы на одну из хромосом группы d пли на 22-ю хромосому. При этом частота рождения больных детей в данной семье может достигать 33 %.

Рассмотрим две пары хромосом— 13-ю и 21-ю. При транслокации одной  из них хромосом будет не 4, а 3, так  как одна из них фактически двойная 13²¹, 0, 13, 21. Генный материал хромосом здесь весь сохранен, поэтому у такого носителя транслокации фенотипических изменений может и не быть. Однако при гаметогенезе в одну  гамету могут попасть две 21-х хромосомы, а в другую не   попадет ни одной. Теоретически здесь можно ожидать образование гамет четырех видов: 13,21; 13^{21 ,} О; 13²¹,21; 13, 0.

При соединении таких гамет  с нормальной гаметой, 13 и 21 можно  ожидать четыре варианта зигот: 13, 21+13,21—нормальная  зигота. 13²¹, 0+13, 21 —зигота с транслокацией, как и у одного из родителей. 13²¹, 21+13, 21 — зигота с лишней 21-й хромосомой, что клинически проявится болезнью Дауна. 13, 0+13, 21 —зигота нежизнеспособна.

    Таким образом,  при транслокации у одного из родителей можно ожидать, что в этой семье каждый третий родившийся ребенок может болеть болезнью Дауна. Поэтому в случае рождения ребенка с болезнью Дауна у молодой супружеской пары необходимо исследование кариотипа обоих супругов для выявления носителя транслокации, так как дальнейшее деторождение в такой семье не рекомендуется.

     При болезни  Дауна, обусловленной мозаицизмом, последний может быть обнаружен у одного из родителей, но мозаицизм может возникнуть и на ранних стадиях дробления зигот. В этом случае у носителя мозаицизма можно обнаружить некоторые элементы, характерные для болезни Дауна, акромикрию, микроцефалию, четырехпальцевую ладонную борозду и другие.

При дерматоглифическом исследовании родителей детей с болезнью Дауна  выявлены некоторые фенотипические особенности (осевой трирадиус Т", петли на гипотенаре, радиальные петли на IV и V пальцах, аномальные ладонные борозды). Таким образом, лица с указанными особенностями дерматоглифики обладают повышенным риском родить детей с болезнью Дауна, а поэтому им нежелательны поздние беременности.

В литературе опубликовано несколько десятков случаев родов у женщин с болезнью Дауна. 13 детей были здоровыми, а 7 унаследовали болезнь Дауна. Отцовство у мужчин с болезнью Дауна не описано. По-видимому, трисомия 21-й хромосомы у мужчин приводит к бесплодию.

Трисомий по другим аутосомам  описано значительно меньше. Дети с трисомиями имеют значительные дефекты скелета и внутренних органов, они маложизнеспособны и погибают вскоре после рождения.

Более часто встречается  трисомия по 13-й хромосоме, описанная  в 1961 г. К. Патау. При синдроме Патау  отмечаются значительные дефекты строения черепа, микроцефалия, низкий скошенный лоб, узкие глаза, запавшая переносица, гипотелоризм, низко расположенные ушные раковины, расщепление верхней губы и нёба, полидактилия, дефекты сердечно-сосудистой системы и других внутренних органов, недоразвитие переднего отдела мозга. Дети погибают в первые 3 месяца после рождения.

Трисомия по 18-й хромосоме  называется синдромом Эдвардса. Он чаще бывает у мальчиков. Как и  при синдроме Патау, у детей наблюдаются большие изменения со стороны черепа и скелета. Такие дети обычно рождаются переношенными, в асфиксии, с долихоцефалией, узким лбом, выступающим затылком, расщеплением нёба. Нижняя челюсть недоразвита, рот маленький, ушные раковины деформированы и низко расположены. Отмечаются большие деформации пальцев рук, уплощение свода стопы, из-за чего стопа имеет форму качалки, пальцы ног укорочены. Кожа очень подвижна, из-за чего образуются складки на шее и других частях тела. Глазные яблоки маленькие, выражены дефекты внутренних органов (сердца, пищеварительного канала), у мальчиков отмечены рипторхизм, а у девочек — гипертрофия клитора. Мальчики погибают вскоре после рождения, девочки живут до года.