Иммунологическая память. Иммунологическая толерантность

Следующий этап связан с активностью С1s~ , который расщепляет сывороточный белок С4 на два фрагмента - меньший C4a и более крупный (нестабильный, промежуточный) активированныйС4b . ( C4a обладает слабой анафилатоксической активностью).

С4b ковалентно связывается с расположенными вблизи белками или углеводами на поверхности патогена. Связанный на клеточной поверхности C4b становится, в свою очередь, участком связывания для профермента C2 (в присутствии ионов Mg).

Связанный С2 становится чувствительным к сериновой протеазе С1s . В результате С2расщепляется на С2b и C2a . С2b также обладает активностью сериновой протеазы . А более крупный фрагмент C2a остается присоединенным к C4b .

Образовавшийся комплекс С4b и С2b - C4b2a~ - является С3-конвертазой классического пути, прикрепленной к поверхности патогена. Наиболее важная функция С3-конвертазы состоит в расщеплении большого числа молекул С3 на С3b , которые остаются прикрепленными к поверхности патогена, и свободные С3а , играющими значительную роль в инициации локальнойвоспалительной реакции .

(Значительная часть молекул C3b подвергается гидролизу. При этом, поскольку C3-конвертазаобычно образуется на чужеродной поверхности или на иммунных комплексах , C3bнакапливаются в основном там же. Затем связанный C3b становится фокусом дальнейшей активации комплемента по так называемой петле усиления альтернативного пути ).

Активацию классического пути комплемента инициируют также комплексы IgA или IgE сантигеном , ретровирусы мыши, вирус везикулярного стоматита , микоплазмы , полианионы ( ДНК, липид А , кардиолипин , декстрансульфат , гепарин , хондроитинсульфат ).

Альтернативный путь активации комплемента: общий обзор

При альтернативном пути активации системы комплемента основные события аналогичны тем, которые известны для классического пути , однако в альтернативной активации антитела не участвуют (рис. 1.11 im альтернативный путь активации комплемента).

Функциональное основное отличие альтернативной реакции состоит в скорости ответной реакции на патоген. Если классическому пути активации комплемента требуется время для накопления специфических антител, то альтернативный путь развивается сразу после проникновения патогена. Инициатором процесса является ковалентносвязанный с поверхностью клетки С3b .

Последовательность реакций, вызываемая непосредственно микроорганизмами, приводящая к расщеплению C3 и регулируемая фактором I и фактором H , носит название " альтернативный путь активации комплемента" ( рис. 1.11 ). С филогенетической точки зрения этот путь является более древним, но он был открыт после классического пути активации комплемента. Поэтому данный путь активации комплемента ошибочно носит название альтернативного.

Компонент комплемента С3 , обильно представленный в плазме, постоянно расщепляется на С3аи С3b . Внутренняя тиоэфирная связь в нативной молекуле C3 чувствительна к спонтанному гидролизу. Эта постоянная, происходящая на низком уровне самопроизвольная активация C3 в плазме назвается "холостой", и она поддерживает в плазме крови небольшую концентрацию C3b.

В сыворотке большая часть С3b инактивируется в результате гидролиза, однако некоторое количество C3b ковалентно связывается с клетками хозяина или проникшими патогенами. (Запуск петли усиления на поверхности аутологичных клеток предотвращают регуляторные белки комплемента ).

Связь С3b с патогеном особенно существенна, так как контакт с чужеродной поверхностью (в частности с мембраной бактериальной клетки) определяет комплекс реакций, которые приводят к дальнейшему накоплению С3b . Накопление C3b происходит следующим образом.

В клеточно-связанном состоянии С3b способен нековалентно взаимодействовать на поверхности сфактором В . Образовавшийся C3bB становится субстратом для сывороточной протеазы -сериновой эстеразы ( фактора D ). Фактор D отщепляет от фактора B мелкий фрагмент Ва . Крупный фрагмент Вb остается связанным с С3b .

Образовавшийся в результате этого на поверхности патогена комплекс C3bBb~ весьма быстро диссоциирует, если не будет стабилизирован связыванием с пропердином (фактором P) и образованием комплекса C3bBbP~ , который является связанной с поверхностью C3-конвертазой альтернативного пути .

C3-конвертаза расщепляет много все новых молекул C3 ( петля усиления ). Поскольку конвертаза локализована на поверхности патогена, образующиеся молекулы C3b будут связываться именно там.

(Следует отметить, что петля  усиления функционирует и в  том случае, когда C3b фиксируется  на поверхности в результате  классической (зависимой от антител) активации комплемента).

Результатом цепочки реакций альтернативного пути активации комплемента является накопление двух существенных факторов неспецифической защиты: опсонина С3b и факторов воспаления:С3а и С5b ( рис. 13.1 ). Комплекс СЗbВb стабилизируется пропердином , в отсутствие последнего комплекс СЗbВb быстро разрушается.

Активацию альтернативного пути комплемента инициируют клетки, инфицированные некоторыми вирусами (например, вирусом Эпштейна-Барр ), многие грам-положительные и грам-отрицательные бактерии, трипаносомы , лейшмании , многие грибы, гетерологичные эритроциты, полисахариды (например, агароза ), декстрансульфат , а также комплексы IgG , IgA или IgE сантигеном (менее эффективно, чем при инициации классического пути).

Особенности противовирусного иммунитета обусловлены тем, что вирусы являются

внутриклеточными облигатными паразитами. Они размножаются в клетках за счет их ресурсов.

Часть вирусов находится внутри, а часть . вне клетки. Поскольку антитела не проникают в

клетки, они неэффективны против внутриклеточного вируса и действуют только на

внеклеточный вирус. Эффективно инактивирует вирус на поверхности слизистых оболочек

секреторный IgA. Антитела к вирусу малоэффективны против вирусных ДНК и РНК, обладающих

инфекционностью. Следовательно, антитела не влияют на внутриклеточную репро-

дукцию вируса, а только препятствуют генерализации вирусной инфекции. Активны в

противовирусном иммунитете цитотокси-ческие лимфоциты, уничтожающие инфицированные

вирусом клетки.

Фагоцитоз вирионов, пораженных клеток с содержащимся в них вирусом, а также комплексов

антиген - - антитело хотя и завершается перевариванием, однако вирусы, особенно их

нуклеиновые кислоты, более устойчивы к ферментам фагоцитов. Поэтому в отношении вирусов

чаще, чем, например, в отношении бактерий, наблюдается незавершенный фагоцитоз.

Мощным фактором противовирусного иммунитета является интерферон, однако он не действует

непосредственно на вирус -ни внутриклеточный, ни внеклеточный. Поэтому профилактический

эффект интерферона выражен сильнее, чем лечебный. Интерферон вызывает в клетке,

инфицированной вирусом, состояние антивирусной резистентности путем индукции ферментов,

подавляющих синтез компонентов вирусов. у-Интерферон, выделяемый Т-лимфоцитами,

усиливает фагоцитоз и активность N К-клеток.

Особенности противовирусного, противобактериального, противогрибкового иммунитета.

Противовирусный иммунитет. Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, инфицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействующими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Противовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифического иммунитета — сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клетках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противобактериальный иммунитет направлен как против бактерий, так и против их токсинов (антитоксический иммунитет). Бактерии и их токсины нейтрализуются антибактериальными и антитоксическими антителами. Комплексы бактерия (антигены)-антитела активируют комплемент, компоненты которого присоединяются к Fc-фрагменту антитела, а затем образуют мембраноатакующий комплекс, разрушающий наружную мембрану клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Пептидогликан клеточных стенок бактерий разрушается лизоцимом. Антитела и комплемент (СЗb) обволакивают бактерии и «приклеивают» их к Fc- и С3b-рецепторам фагоцитов, выполняя роль опсонинов вместе с другими белками, усиливающими фагоцитоз (С-реактивным белком, фибриногеном, маннозо-связывающим лектином, сывороточным амилоидом).

Основным механизмом антибактериального иммунитета является фагоцитоз. Фагоциты направленно перемещаются к объекту фагоцитоза, реагируя на хемоаттрактанты: вещества микробов, активированные компоненты комплемента (С5а, С3а) и цитокины. Противобактериальная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с бактериями, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противогрибковый иммунитет. Антитела (IgM, IgG) при микозах выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является клеточный иммунитет. В тканях происходит фагоцитоз, развивается эпителиоидная гранулематозная реакция, иногда тромбоз кровеносных сосудов. Микозы, особенно оппортунистические, часто развиваются после длительной антибактериальной терапии и при иммунодефицитах. Они сопровождаются развитием гиперчувствительности замедленного типа. Возможно развитие аллергических заболеваний после респираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др.

Особенности трансплантационного и противоопухолевого иммунитета.

Противоопухолевый иммунитет основан на Th1-зависимом клеточном иммунном ответе, активирующем цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги и NK-клетки. Роль гуморального (антительного) иммунного ответа невелика, поскольку антитела, соединяясь с антигенными детерминантами на опухолевых клетках, экранируют их от цитопатогенного действиях иммунных лимфоцитов. Опухолевый антиген распознается антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками и макрофагами) и непосредственно или через Т-хелперы (Th1) представляется цитотоксическим Т-лимфоцитам, разрушающим опухолевую клетку-мишень.

Кроме специфического противоопухолевого иммунитета, иммунный надзор за нормальным составом тканей реализуется за счет неспецифических факторов. Неспецифические факторы, повреждающие опухолевые клетки: 1) NK-клетки, система мононуклеарных клеток, противоопухолевая активность которых усиливается под воздействием интерлейкина-2 (ИЛ-2) и α-, β-интерферонов; 2) ЛАК-клетки (мононуклеарные клетки и NK-клетки, активированные ИЛ-2); 3) цитокины (α - и β-интерфероны, ФНО-α и ИЛ-2).

Трансплантационным иммунитетом называют иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Знание механизмов трансплантационного иммунитета необходимо для решения одной из важнейших проблем современной медицины — пересадки органов и тканей. Многолетний опыт показал, что успех операции по пересадке чужеродных органов и тканей в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологической совместимости тканей донора и реципиента.

Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их составе содержатся генетически чужеродные для организма антигены. Эти антигены, получившие название трансплантационных или антигенов гистосовместимости, наиболее полно представлены на ЦПМ клеток.

Реакция отторжения не возникает в случае полной совместимости донора и реципиента по антигенам гистосовместимости — такое возможно лишь для однояйцовых близнецов. Выраженность реакции отторжения во многом зависит от степени чужеродности, объема трансплантируемого материала и состояния иммунореактивности реципиента.

При контакте с чужеродными трансплантационными антигенами организм реагирует факторами клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Основным фактором клеточного трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры. Эти клетки после сенсибилизации антигенами донора мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них антителонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.

Специфические антитела, которые образуются на чужеродные антигены (гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины, цитотоксины), имеют важное значение в формировании трансплантационного иммунитета. Они запускают антителоопосредованный цитолиз трансплантата (комплемент-опосредованный и антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность).

Возможен адоптивный перенос трансплантационного иммунитета с помощью активированных лимфоцитов или со специфической антисывороткой от сенсибилизированной особи интактному макроорганизму.

Механизм иммунного отторжения пересаженных клеток и тканей имеет две фазы. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов наблюдается скопление иммунокомпетентных клеток (лимфоидная инфильтрация), в том числе Т-киллеров. Во второй фазе происходит деструкция клеток трансплантата Т-киллерами, активируются макрофагальное звено, естественные киллеры, специфический антителогенез. Возникает иммунное воспаление, тромбоз кровеносных сосудов, нарушается питание трансплантата и происходит его гибель. Разрушенные ткани утилизируются фагоцитами.