Иммунология опухолей

 

 

 

 

Иммунология опухолей

 

 

 

 

 

 

Иммунные механизмы играют  важную роль задолго до появления  клинически определяемой опухоли  и продолжают играть после  избавления от нее.

 

(R. Prenh, 1971).

 

 

 

 

В развитии опухоли  рассматривают 3 этапа: инициация (мутация); промоция; прогрессия.

 

Инициация – под влиянием канцерогенов\митогенов наступает мутация клеток.

Защита от мутации – апоптоз; репарация ДНК; ЕК-клетки.

Мутация – причина развития опухоли. Мутация – постоянный процесс, но не всегда мутировавшая клетка превращается в опухоль.

 

 

 

 

Промоция – непременное условие реализации опухоли, т.е. развитие из одной мутировавшей клетки целого клона клеток, образующего ткань опухоли.

 

 

 

 

Промоторы опухолевого  роста должны воздействовать  на мутировавшую клетку непрерывно  в течение длительного времени.

 

 

 

 

 

Если действие промоторов  прекращается до приобретения  клеткой злокачественного фенотипа, то клетка может восстановить  чувствительность к регуляторным  влияниям организма.

 

 

 

 

 

Таким образом, промоторы – это вещества, способствующие ускользанию мутантной клетки от регуляторного воздействия организма.

 

 

 

 

 

Прогрессия – злокачественный рост, характеризующийся формированием опухолью собственной сосудистой сети, прорастанием в органы и ткани, расселением опухолевых клеток по организму за пределы первичного очага (метастазирование), взаимовлияние обменных процессов опухоли и организма и развитие различных неопластических синдромов, т.е. токсико-метаболических проявлений опухолевого роста.

 

 

 

 

 

Модель последовательных  генетических изменений, приводящих  к метастатическому раку кишечника

 

Хромосо-     5q                                                         12p             18q            17p

 ма

          

 

    Повреж-

    дение         Потеря                                             Активация      Потеря      Потеря

 

Ген                           

 

Нормальный

эпителий

 

Гиперпроли-

феративный

эпителий

 

Ранняя 

аденома

 

Промежу-

точная 

аденома

 

Поздняя

аденома

 

карцинома

 

метастазы

 

АРС

 

ДНК-

гипометилиро-

вание

 

 

K-ras

 

DCC

 

p53

 

другие 

повреж-

дения 

 

 

 

 

Опухоль формируется и  растет под влиянием противоположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных реакций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием между факторами иммунного надзора с одной стороны и пробластомными факторами, способствующими росту опухоли, с другой.

 

 

 

 

 

Антибластомные иммунные  факторы.

 

 

1. Клеточные

♦  Т-лимфоциты киллеры

♦   ЕК- и К-клетки

♦ активированные макрофаги

 

 

 

 

 

2.Гуморальные

♦ специфические антитела

♦ интерлейкин 1

♦ интерлейкин 2

♦ фактор некроза опухолей (ФНО)

♦ интерфероны

 

 

Антибластомные иммунные  факторы.

 

 

 

 

 

 

 

Перфорины

Гранзимы

 

Перфорины

 

Г

 

В

 

 

 

 

Факторы иммунорезистентности  опухоли

 

        1. Слабая иммуногенность опухолевых антигенов

        2.  Постоянная модификация антигенов

        3. Селекция иммунологически устойчивых клеток

        4.  Потеря экспрессии HLA антигенов класса I

        5.   Выделение растворимых опухолевых антигенов

        

 

 

 

 

6.  Экспрессия на  поверхности опухолевых клеток  рецепторов к различным ростовым  факторам

        7. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL

        8. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6; ИЛ-10; ФНО

 

Факторы иммунорезистентности  опухоли

 

 

 

 

Пробластомные факторы, подавляющие  иммунитет

    1.Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами

       и макрофагами

    2.Блокирующие антитела

    3.Циркулирующие иммунные комплексы

    4.Простагландины ПГЕ 2

    5.Интерлейкин 10

    6.Трансформирующий фактор роста бета (TGF beta):

 

        - подавляет продукцию цитокинов (ИЛ-12),

        - подавляет созревание Т-киллеров,

        - подавляет экспрессию рецепторов к цитокинам

 

 

 

 

 

Пробластомные факторы, усиливающие  рост опухоли

 

     1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами

     2. Интерлейкин 2

     3. Интерлейкин 6

     4. Фактор роста сосудистого эндотелия

     5. Иммунодефицитное состояние:

 

           - нарушение созревания Т-киллеров,

           - нарушение функции антиген-презентирующих клеток

 

 

 

 

 

Функциональная классификация  карцинома-ассоциированных генов

 

 

Тип/название

 

 

Природа генного продукта

 

 

Категория 1: гены, индуцирующие  клеточную пролиферацию

 

 

Ростовые факторы

sis

 

 

Фактор роста тромбоцитов (PDGF)

 

 

Рецепторы ростовых факторов

fms

erbB

neu

erbA

 

 

 

Рецептор колониестимулирующего  фактора 1 (GSF-1)

Рецептор эпидермального  ростового фактора (EGF)

Белок (HER2), связанный с  рецептором EGF

Рецептор гормона щитовидной  железы

 

 

Трансдукторы сигнала

src

abl

Ha-ras

N-ras

K-ras

 

 

 

Тирозин киназа

Тирозин киназа

GTР-связывающий белок с  GTPаза-активностью

GTР-связывающий белок с  GTPаза-активностью 

GTР-связывающий белок с  GTPаза-активностью

 

 

Транскрипционные факторы

jun

fos

myc

 

 

 

Компонент транскрипционного  фактора АР1

Компонент транскрипционного  фактора АР1

ДНК -связывающий белок

 

 

 

 

 

Функциональная классификация  карцинома-ассоциированных генов

 

 

 

 

 

Тип/название

 

 

Природа генного продукта

 

 

Категория 2: Опухоль-супрессорные  гены, угнетающие клеточную пролиферацию

 

 

Rb 

 

 

Супрессор ретинобластомы

 

 

p53 

 

 

Ядерный фосфобелок, который  подавляет формирование мелкоклеточного  рака легкого и рака кишечника

 

 

DCC

 

 

Супрессор карциномы кишечника

 

 

APC

 

 

Супрессор аденоматозного  полипоза

 

 

NF1

 

 

Супрессор нейрофиброматоза

 

 

WT1

 

 

Супрессор опухоли Вильма

 

 

Категория 3: гены, регулирующие  программированную клеточную смерть

 

 

bcl-2

 

 

Супрессор апоптоза

 

 

 

 

 

Опухоль-специфические антигены

 

• потеря контактной ингибиции
• увеличение скорости пролиферации

- изменение антигенного  профиля

 

 

 

 

 

1. Опухоль-специфические  антигены, выявляемые у всех  больных с данной опухолью

 

 

 

Антиген

 

 

Патология

 

 

Простатический специфический  антиген (PSA)

 

 

Рак предстательной железы

 

 

Белок с молекулярной  массой 53 кД

 

 

Опухоль мочевого пузыря

 

 

Антиген плоскоклеточного  рака (SCC)

 

 

Плоскоклеточный рак легкого, пищевода, прямой кишки

 

 

Антиген СА-19-9

 

 

Рак поджелудочной железы

 

 

Антиген СА-125

 

 

Рак яичников

 

 

Антиген СА-15-3

 

 

Рак молочной железы

 

 

 

 

 

2. Опухоль-эмбриональные  антигены

 

 

 

Антиген

 

 

Патология

 

 

Альфа-фетопротеин

 

 

Первичный рак печени, герминативные опухоли яичка, рак  предстательной железы, цирроз печени

 

 

Раковоэмбриональны й  антиген

 

 

Рак толстого кишечника, поджелудочной железы. Реже - рак  желудка, молочной железы, легких, матки, яичника

 

 

Бета-хорионический гонадотропин

 

 

Трофобластические опухоли  матки, яичников, яичек

 

 

 

 

 

  Основные факторы, влияющие на состояние иммунитета у онкобольных:

 

 

             ♦ стресс 

              ♦ химиотерапия

              ♦ операционная травма 

              ♦ лучевая терапия

              ♦ наркоз 

              ♦ степень нарушения питания

              ♦ возраст

              ♦ степень радикального удаления опухоли

 

 

 

 

 

Особенности иммунотерапевтических  подходов у больных с онкопатологией

 

Применение иммунотерапевтических  мероприятий при лечении больных  с онкопатологией делится на  два принципиально разных подхода:

1. Воздействие на иммунную систему больного с целью 
иммунореабилитации.

2. Воздействие на опухоль с целью иммунотерапии.

 

 

 

 

Реализация плана иммунореабилитации

 

1. До операции:

- иммуномониторинг - определение иммунного статуса;

  -наличие специфического опухолевого антигена;

  -назначение иммуномодуляторов широкого спектра (при необходимости)

 

 

 

 

2.После операции и химио-радио-терапии:

-иммуно-мониторинг (идеально: ИЛ-10, ИЛ-6);

-детоксикация (энтеросорбция, плазмаферез);

-назначения иммуномодуляторов длительными курсами с учетом иммунограмм.

 

 

Реализация плана иммунореабилитации

 

 

 

 

 

Собственно иммунотерапия  опухолей

 

  1. Использование цитокинов

        - интерлейкин 2

        - интерфероны

        - комбинации цитокинов (ИЛ-2 +  -ИНФ; ИЛ-2 + ИЛ-4 + ИЛ-12; ФНО + ИЛ-2; другие комбинации)

      Основной недостаток - выраженные побочные эффекты, дороговизна

 

 

 

 

 

   2.Использование иммуноцитов:

      - лимфокин-активированные (ЛАК)

      - ЛАК + цитокины,

      - лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (ЛИО)

      - аутолимфоцитотерапия

                                    

   3. Использование цитокинов в комбинации с цитостатиками

 

 

 

 

 

    4.   Аппликационное применение:

          ♦ ЛАК с малыми дозами цитокинов

    5. Введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антиген-презентирующие клетки

   6.Превращение опухолевой клетки в антиген-презентирующую с помощью трансфекции генов ИЛ-2;ИЛ-4;ИЛ-7; гамма-ИНФ и В7.1

   7. Препараты на основе моноклональных антител

 

 

 

 

 

Эффективность     иммунотерапии показана     при следующих опухолях:

 

 

 

 

- меланома

- рак почки

- неходжкинская лимфома

-волосатоклеточный лейкоз

 - рак прямой кишки

- рак яичника

- глиомы

- саркома мягких тканей

-рак мочевого пузыря

 

 

 

 

Основная причина неудач - наличие иммуносупрессии в организме больного.