Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

                        As3+ + 3Zn + 3H+ → AsH3↑ + 3Zn+2.

При взаимодействии мышьяковистого водорода c сулемой идут одновременно два процесса: нуклеофильное замещение хлора в сулеме и восстановление ее мышьяковистым водородом до хлорида ртути (I):

                         AsH3 + 3HgCl2 → As(HgCl)3↓ + 3HCl;

                2AsH3 + 2HgCl2 → H2As-AsH2 + Hg2Cl2↓ + 2HCl,

в результате чего образуется окрашенный в желто-оранжевый цвет продукт состава

                                        As(HgCl)3·Hg2Cl2:

         3AsH3 + 5HgCl2 → As(HgCl)3·Hg2Cl2↓ + H2As-AsH2 + 5HCl.

При обработке желто-оранжевого соединения раствором йодида калия идет реакция, в результате которой цвет пятна переходит в буровато-коричневый, что увеличивает чувствительность определения:

            As(HgCl)3·Hg2Cl2↓ + 7KJ → As(HgJ)3↓ + Hg↓ + K2HgJ4 + 5KCl.

Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, равно 0,0005 мг.

Определению примеси мышьяка методом Зангера-Блека мешают летучие водородные соединения элементов 5-й и 6-й групп, а именно: аммиак, фосфин, сурьмин, сероводород, которые могут образоваться при восстановлении азот-, фосфор-, сурьму- и серусодержащих соединений. В этом случае неорганические лекарственные вещества, содержащие примеси соединений, которые могут дать перечисленные водородные соединения, а также любые органические вещества предварительно обрабатывают концентрированной серной кислотой и затем пергидролем до обесцвечивания раствора. При такой обработке все элементы 5-й и 6-й групп, включая мышьяк, окисляются до соединений с высшей степенью окисления элемента, например, фосфор – до фосфата, сера – до сульфата, мышьяк – до арсената и т. д. Но цинком в кислой среде восстанавливается лишь арсенат до арсина, а нитрат, фосфат, сульфат, висмутат – не восстанавливаются. В связи с указанными ограничениями в этом анализе используется цинк, не содержащий примесей мышьяка, сульфидов и фосфидов. Для поглощения сероводорода в широкую стеклянную трубку помещают ватный тампон, пропитанный раствором ацетата свинца.

Метод 2 (безэталонный метод). Этот метод основан на том, что различные соединения мышьяка при нагревании с фосфорноватистой кислотой в присутствии хлористоводородной кислоты восстанавливаются до металлического мышьяка (метод Буго – Тиле):

                   2As3+ + 3H3PO2 + 3H2O → 2As↓ + 3H3PO3 + 6H+.

Безэталонный метод Буго – Тиле применяют в случае определения наряду с мышьяком селена и теллура, а также при определении мышьяка в препаратах сурьмы, висмута, ртути, серебра и препаратах, содержащих сульфиды и сульфиты. Чувствительность реакции – 0,01 мг мышьяка в 10 мл реакцион-

ной смеси (СЧ = 0,0001%). В испытуемом растворе не должно быть заметно ни побурения, ни образования бурого осадка.

В случае побурения или образования бурого осадка для того, чтобы убедиться, что побурение обусловлено образованием мышьяка, в пробирку после охлаждения прибавляют 3 мл воды, 5 мл эфира и тщательно взбалтывают. При наличии мышьяка на границе жидкостей образуется бурая пленка [12].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
3. Влияние на  качество ЛС условий хранения  и транспортировки.

Важное значение для качества лекарств имеют не только технологический процесс, но и условия хранения. На доброкачественность препаратов оказывает влияние излишняя влажность, которая может привести к гидролизу. В результате гидролиза образуются основные соли, продукты омыления и другие вещества с иным характером фармакологического действия. При хранении препаратов-кристаллогидратов (натрия арсенат, меди сульфат и др.) необходимо, наоборот, соблюдать условия, исключающие потерю кристаллизационной воды.

При хранении и транспортировке препаратов необходимо учитывать воздействие света и кислорода воздуха. Под влиянием этих факторов может происходить разложение, например, таких веществ, как хлорная известь, серебра нитрат, иодиды, бромиды и т.д. Большое значение имеет качество тары, используемой для хранения лекарственных препаратов, а также материал, из которого она изготовлена. Последний тоже может быть источником примесей [8].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Нормирование требований к чистоте лекарственных веществ

Контроль качества лекарственных средств, осуществляемый по фармакопейным статьям (ОФС, ФС, ФСП), называется фармакопейным анализом. ОФС – общая фармакопейная статья; ФС – фармакопейная статья; ФСП – фармакопейная статья на лекарственное средство конкретного предприятия – производителя лекарственного средства.

Контроль качества химических реактивов, осуществляемый по соответствующей нормативно-технической документации (НТД), называется техническим анализом.

В соответствии с отраслевым стандартом – «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00 – ФСП на лекарственное вещество по разделу «чистота» должна включать в себя нормы по контролю механических, общих технологических и специфических примесей [12,15].

Следует подчеркнуть, что общие технологические примеси контро-лируются только в лекарственных веществах. В лекарственных препаратах общие технологические примеси не определяются, поскольку при изготовлении лекарственных препаратов используются лекарственные вещества, соответствующие фармакопейным требованиям. Поскольку при хранении лекарственных веществ изменений в содержании общих технологических примесей в них не происходит, отпадает необходимость контроля этих примесей в лекарственных препаратах. Иная ситуация с контролем механических и специфических примесей. Поскольку механические и специфические примеси могут появиться в лекарственном препарате как на стадии его изготовления, так и на стадии хранения, они контролируются во всех лекарственных средствах.

Целью фармакопейного анализа является решение вопроса о воз- можности использования лекарственного средства в медицине и фармацевтической практике.

Лекарственные средства не имеют сортов, или, точнее, они имеют лишь одну квалификацию – «годен для применения в медицине и фармацевтической практике». Таким образом, фармакопейный анализ выполняет контрольную функцию.

В отличие от этого, технический анализ химических реактивов и продуктов используется для установления их квалификации, которая может быть различной (техн., ч., ч.д.а., х.ч., о.с.ч.). Таким образом, технический анализ выполняет квалификационную функцию.

Контрольная функция фармакопейного анализа обуславливает специфику формирования нормативных требований к чистоте лекарственных веществ. Рациональный подход к нормированию испытаний на чистоту должен учитывать фармакологические свойства примесей, с одной стороны, и экономические показатели производства лекарственного вещества, с другой.

Нормирование чистоты лекарственных веществ и химических ре-активов всегда осуществляют путем задания определенного предела содержания данной примеси. В фармакопейных статьях на лекарственные вещества всегда нормируется единственный предел содержания данной примеси.

В отличие от этого при нормировании чистоты химических реакивов нормируются несколько пределов содержания данной примеси по количеству квалификаций данного реактива. Собственно установление квалификации химического реактива осуществляется после проведения анализа выпущенной партии.

Как правило, нормы и испытания на чистоту вводятся для потенциально опасных продуктов разрушения лекарственных веществ, ко-торые могут образоваться во время производства и хранения лекарственных веществ (специфические примеси), а также для общих технологических примесей, наличие которых может указывать на отклонение от правил организации производства. Выбор норм и аналитических методов контроля чистоты зависит от природы примеси.

Для контроля общих технологических примесей используются химические методы, а для контроля специфических примесей используются как химические, так и хроматографические методы.

Допустимый предел данной примеси устанавливает разработчик лекарственного средства в процессе составления нормативно-технической документации с учетом 2-х основных факторов: безопасности и эффективности внедряемого лекарственного средства, с одной стороны, и экономичности его производства, с другой.

И безопасность применения лекарственного средства, и себестоимость его производства тесно связаны с его чистотой. Чем чище лекарственное вещество, тем выше его безопасность и эффективность, но в то же время каждая дополнительная операция по очистке продукта приводит к увеличению его себестоимости [4,11].

На стадиях разработки технологии производства, доклинических и клинических исследований и формируется определенный допустимый предел содержания данной примеси, гарантирующий безопасное и эффективное применение лекарственного средства при оптимальной себестоимости его производства.

Предел содержания примеси может быть задан двумя способами:

1) числом;

2) как проявление, наблюдаемое  в определенных условиях испытания.

В связи с использованием двух способов нормирования предела содержания примесей в лекарственных веществах в фармакопейном анализе применяются два метода их определения, а именно: эталонный и безэталонный методы определения предела содержания примесей. В том случае, когда предел содержания данной примеси задан числом, для анализа используется эталонный метод. Когда предел содержания данной примеси задан как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания, используется безэталонный метод.

Следует отметить, что безэталонные химические методы используются не только для контроля общих технологических примесей, но и довольно часто для контроля специфических.

Сравнивая возможности химических и хроматографических методов контроля специфических примесей, следует отметить большую чувствительность и валидность хроматографических методов. Поэтому разработка хроматографических методов контроля специфических примесей является в настоящее время перспективной и актуальной задачей фармацевтической химии.

Однако для контроля общих технологических примесей хромато-графические методы малопригодны. Контроль общих технологических примесей осуществляется химическими унифицированными методами, изложенными в ГФХ и ГФХI в ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей». Это значит, что при разработке нормативных требований к чистоте лекарственных веществ необходимо для контроля общих технологических примесей использовать эти фармакопейные методы [4,14].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

На основе проведенного исследования примеси, содержащиеся в лекарственных веществах, можно разделить на две группы: примеси технологические, т.е. внесенные исходным сырьем или образовавшиеся в процессе производства, и примеси, приобретенные в процессе хранения или транспортировки, под воздействием различных факторов (теплоты, света, кислорода воздуха и т.д.).

Содержание тех и других примесей должно строго контролироваться, чтобы исключить присутствие токсичных соединений или наличие индифферентных веществ в лекарственных средствах в таких количествах, которые мешают их использованию для конкретных целей. Иными словами, лекарственное вещество должно иметь достаточную степень чистоты, а следовательно, отвечать требованиям определенной спецификации.

Лекарственное вещество является чистым, если дальнейшая очистка не меняет его фармакологической активности, химической стабильности, физических свойств и биологической доступности [3,9].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                      Литература

1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия в двух частях; Часть 1. Общая фармацевтическая химия; Пятигорск: 2003. -768 с
2. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия в двух частях; Часть 2. Специальная фармацевтическая химия; 1996г. -545 с.
3. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. -- М.: Издательский центр «Академия», 2004. -- 384 с.
4. Государственная фармакопея СССР: Х изд. – М.: Медицина, 1969. – С. 759-760.
5. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч. 1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010. - 196 с.
6. Логинова Н. В., Полозов Г. И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003.-250 с.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. М.: Новая волна 2007.-1216 с.
8. Мелентьева Г. А., Антонова Л. А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 1985.- 480 с.
9. Никулыпина М.И., Назаров А.В. Организация производства лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал, 1991, №2, С.12-15
10. Перельмян Я.М. Анализ лекарственных форм ;1984г.-606 с.
11. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Мн.: Вышейшая школа, 1985.
12. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А.П. Арзамасцева. М.: Медицина, 2001.- 92 с.
13. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. Л.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.
14. Фармацевтический анализ лекарственных средств / Под общей редакцией В.А. Шаповаловой - Харьков: ИМП «Рубикон», 1995- 235 с.
15. Халецкий A.M. Фармацевтическая химия - Ленинград: Медицина, 1966- 747 с.