Клиническая фармакология антикоагулянтов прямого и непрямого действия

 

НМГ — современные  эффективные лекарственные средства для лечения и профилактики различных  тромбоэмболических состояний. НМГ  действуют на различные механизмы  системы свертывания крови, а также оказывают положительное влияние на клетки крови и эндотелия, ослабляя их проагрегантные свойства. Несомненное преимущество препаратов данного фармакологического ряда — отсутствие необходимости регулярного и частого взятия крови для определения времени свертывания крови и активированного частичного тромбопластинового времени.

 

 

Препараты антикоагулянтов  прямого действия

Гепарин стандартный (нефракционированный; НФГ; гепарин- натрий Браун; гепарин «биохеми»; гепарин-рихтер).

Антикоагулянтное действие гепарина связано со способностью ингибировать тромбин и другие факторы свертывания крови (IX, X, XI и XII); он действует в комплексе с циркулирующими в крови кофакторами, основным из которых является антитромбин III (AT III). Индивидуальный ответ на введение НФГ труднопредсказуем из-за особенностей фармакокинетики, а также существенных различий антитромботической активности НФГ различных производителей и партий препарата. Поэтому подбор дозы НФГ (за исключением профилактического подкожного введения в малых дозах) осуществляется с помощью определения активированного частичного тромбопластинового времени, АЧТВ (через 4-6 ч после каждого изменения дозы и как минимум 1 раз в сутки при стабильных значениях показателя). При этом следует ориентироваться не на абсолютные значения показателя, а на степень его увеличения по отношению к нормальному (контрольному) уровню для лаборатории конкретного лечебного учреждения. Для подбора дозы используют номограммы.

Противопоказания: гемофилия и другие геморрагические диатезы; содержание тромбоцитов в крови < 100 000/мм³; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; активные язвы желудка и кишечника; продолжающееся тяжелое кровотечение; недавнее внутричерепное кровотечение; тяжелая неконтролируемая АГ; тяжелое заболевание печени (в том числе варикозное расширение вен пищевода); тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство (особенно на глазах и нервной системе); острый бактериальный эндокардит, аллегическая реакция.

Побочные  эффекты: геморрагические осложнения, местная реакция в местах инъекции (раздражение, боль, гематома; редко некроз кожи — подозрение в отношении иммунной тромбоцитопении), тромбоцитопения (в том числе иммунная стромбозами), гиперкалиемия, остеопороз при длительном применении, аллегическая реакция; редко: головная боль, озноб, гипертермия, тошнота, рвота, запор, повышение активности печеночных ферментов (обычно бессимптомное, при продолжении лечения может нормализоваться), частая или длительная эрекция, периферическая нейропатия, облысение.

Взаимодействие: антикоагулянтный эффект НФГ уменьшается при одновременной в/в инфузии нитроглицерина (после прекращения лечения нитроглицерином иногда следует уменьшить дозу препарата); риск геморрагических осложнений возрастает при сочетании с антиагрегантами, непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками и НПВС. При сочетании с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина ATI, калийсберегающими диуретиками увеличивается риск гиперкалиемии.

Передозировка: при возникновении геморрагических осложнений обычно достаточно прекратить введение НФГ. При необходимости в более быстром устранении влияния НФГ в качестве антидота следует ввести протамина сульфат (в/в инфузионно из расчета 1 мг препарата на 100 ЕД введенного НФГ).

Режим дозирования: с лечебной целью проводят постоянную в/в инфузию НФГ (с помощью инфузионного насоса); в отдельных случаях возможны п/к ин. в дозе, достаточной для преодоления низкой биодоступности. В обоих случаях необходим контроль АЧТВ. В профилактических целях используют п/к ин., иногда применяют прерывистое в/в введение (чрескожные манипуляции в просвете сосудов). Внутримышечное введение противопоказано из-за угрозы образования гематом.

 

 

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины.

НМГ (далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия) состоят из низкомолекулярных фрагментов гепарина. В отличие от НФГ, НМГ в большей степени ингибируют активированный X (Ха) ФСК, чем тромбин. Основные достоинства НМГ: способность блокировать каскад коагуляции на более ранних этапах, высокая биодоступность при п/к введении, более длительный Т (возможность вводить 1-2 р/сут), более предсказуемый антикоагулянтный эффект. При использовании НМГ реже развиваются тромбоцитопения и остеопороз. НМГ дозируют в ME активности против Ха ФСК. Подбор дозы осуществляют, ориентируясь на массу тела больного; при использовании стандартных профилактических и лечебных режимов достигнутый уровень анти-Ха активности в крови, как правило, не контролируют. В целом НМГ как минимум столь же эффективны и безопасны, как и НФГ, но их намного проще использовать. Препараты НМГ представляют собой отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства. Поэтому определение показаний к их использованию, а также способа дозирования и длительности лечения основывается на результатах клинических исследований, выполненных с каждым конкретным препаратом в отдельности. Определение эквивалентных доз различных НМГ на основании их анти-Ха активности недопустимо.

Противопоказания, взаимодействие, передозировка сходны с не- фракционированным гепарином. У больных с выраженным снижением функции почек (КК < 30 мл/мин), патологическим ожирением (МТ > 1 50 кг или ИМТ > 50 кг/м²) и при беременности может потребоваться коррекция дозы с учетом достигнутого уровня анти-Ха активности в крови, по крайней мере при использовании достаточно высоких лечебных доз (при тяжелой почечной недостаточности повторно из-за возможности постепенного накопления препарата, при ожирении достаточно однократного определения, при беременности желательна оценка 1 раз в месяц). Протамина сульфат способен только частично устранить эффекты НМГ (< 60% анти-Ха активности). За 24 ч до крупной операции с риском массивной кровопотери рекомендуют перейти на в/в инфузию НФГ, действие которого прекращается быстрее и при необходимости полностью устраняется протамина сульфатом.

Препараты вводят подкожно в переднюю брюшную стенку, иногда внутривенно болюсно. Доза НМГ зависит от выбора препарата и цели его введения. Внутримышечное введение противопоказано из-за угрозы образования гематом.

 

Показания к применению антикоагулянтов прямого  действия:

• раннее лечение нестабильной стенокардии (НС) и ИМ;
• профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА;
• чрескожные коронарные вмешательства;
• кардиоверсия у больных с затянувшимся пароксизмом МЦА, когда при чреспищеводной ЭхоКГ не обнаружено тромбов в полости левого предсердия, неотложная кардиоверсия;
• протезирование клапанов сердца;
• острая тромботическая окклюзия периферических артерий;
• операции с применением искусственного кровообращения;
• гемодиализ;
• ДВС-синдром.

 

 

 

 

 

 

АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО  ТИПА ДЕЙСТВИЯ

Общая характеристика

В 1920-е гг. в Канаде было зарегистрировано новое заболевание крупного рогатого скота. Оно проявлялось кровоточивостью, иногда развивавшейся спонтанно, но чаще после травм. Результаты наблюдений позволили установить связь между кровоточивостью и использованием в качестве корма клевера, пораженного плесенью. Многочисленные исследования, проводившиеся в течение 20 лет, завершились выделением токсического фактора, вызывавшего кровотечение. Им оказался дикумарин.

Синоним дикумарина — ратицид («крысиный яд»), используется в целях дератизации. Животные погибают от множественных кровотечений. Но чувствительность к дикумарину у крыс неодинакова. Отмечено, что у отдельных животных существует генетически детерминированная толерантность к препарату.

Эффект препаратов этой группы развивается  приблизительно через 24 ч и продолжается в течение нескольких дней. Антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целого организма; in vitro они не действуют.

По механизму действия непрямые антикоагулянты — антагонисты витамина К, они ингибируют работу фермента редуктазы витамина К, в результате образующаяся окисленная форма витамина К не превращается в активную восстановленную форму. Антикоагулянты непрямого действия предназначены для перорального приема, они нарушают синтез в печени протромбина, других факторов свертывания крови (VII, IX, X), антикоагулянтных протеинов С и S. Контроль за эффективностью и безопасностью лечения осуществляют с помощью МНО. Для развития полного эффекта антикоагулянтов непрямого действия требуется не менее 4 суток. По этой причине при необходимости быстрого антикоагулянтного действия одновременно с ними назначают гепарин в лечебной дозе.

Препараты антикоагулянтов  непрямого типа действия

В зависимости от химической структуры непрямые антикоагулянты подразделяют на производные монокумарина (варфарин, аценокумарол), дикумарина (этил бискумацетат) и индандионы — препарат фениндион (фенилин).

Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие, лучше всего изучен и является препаратом выбора. После приема внутрь препарат всасывается почти полностью, максимальное содержание в крови регистрируется через 2—12 ч. Через 36 ч после введения начальной дозы 40—50 мг достигается терапевтический уровень протромбина, эффект сохраняется еще в течение 36 ч. Около 96% препарата связано с плазменным альбумином. Уровень варфарина в плазме более стабилен в период лечения по сравнению с другими непрямыми антикоагулянтами. После отмены препарата протромбиновое время возвращается к норме через 3 суток. Препарат обладает кумулятивными свойствами, и при его отмене необходимо постепенное уменьшение дозы.

Аценокумарол (синкумар). Дозу препарата подбирают, исходя из изменения протромбинового времени. Суточную дозу синкумара следует принимать в один прием в одно и то же время.

Фениндион отличается высокой токсичностью, антикоагулянтный эффект этилбискумацетата неустойчив, поэтому эти непрямые антикоагулянты, по возможности, не рекомендуется использовать. Фениндион дает более выраженные побочные эффекты по сравнению с кумаринами; эффект непродолжительный, развивается быстро. После приема терапевтической дозы действие развивается через 24 ч. При прекращении лечения протромбиновое время возвращается к норме через 48-72 часа. Может вызывать аллергические реакции и угнетать кроветворение.

Показания для назначения непрямых антикоагулянтов (НА):

• длительная профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА;
• профилактика тромбоэмболии при мерцательной аритмии у больных высокого риска;
• протезы клапанов сердца; вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ);
• тромб в полости левого желудочка после недавно перенесенного ИМ;
• профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.

Применение непрямых антикоагулянтов  очень часто является причиной лекарственного взаимодействия. Действие непрямых антикоагулянтов усиливают другие противотромботические средства, амиодарон, анаболические стероиды, статины, ко-тримоксазол, эритромицин, флуконазол, итраконазол, метронидазол, омепразол, фенилбутазон, пропафенон, морацизин, пропранолол, ципрофлокса- цин, хинидин, тамоксифен, тетрациклин, норфлоксацин, офлоксацин и др. Действие непрямых антикоагулянтов ослабляют барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид, гризеофульвин, рифампицин, витамины К и С, а также авокадо (в больших количествах), яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрытые листьями зеленые овощи, некоторые пищевые добавки. Алкоголь способен как усилить, так и уменьшить действие непрямых антикоагулянтов.

Подход к использованию непрямых антикоагулянтов при хирургических вмешательствах (целесообразность отмены лекарственных средств и нормализации МНО, необходимость гепарина и его доза в периоперационный период) зависит от риска тромбоэмболических осложнений при уменьшении выраженности антикоагуляции и вероятности кровотечения во время вмешательства.

Заключение

Таким образом, антикоагулянты используют для профилактики и терапии венозного  тромбоза. Опасность венозного тромбоза определяется возможностью эмболии сосудов легких, мозга, других жизненно важных органов.Пациенты с осложненными терапевтическими и хирургическими заболеваниями относятся к группе риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболий. Применение низкомолекулярных гепаринов снижает риск тромбозов глубоких вен и их осложнений.

Антагонисты витамина К (непрямые антикоагулянты) занимают лидирующие позиции в качестве препаратов выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Терапия НА остается важным и обязательным показанием у лиц с протезированными клапанами сердца. Не исключено их применение при инфаркте миокарда и в после операционном периоде при наличии противопоказаний к применению гепарина. Однако крайняя непредсказуемость эффекта НА при фиксированном дозировании определяет необходимость коагулогического контроля при их применении. Вместе с тем, по мнению ведущих специалистов, в настоящее время НА являются безальтернативными препаратами, обладающими наибольшей доказанной эффективностью в профилактике тромботических осложнений.

В испытаниях SPORTIF III и V (2003) первый пероральный антикоагулянт из группы прямых ингибиторов тромбина ксимелагатран (ximelagatran) показал сходную с варфарином эффективность в профилактике инсультов у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии. Однако наблюдали развитие печеночной недостаточности при долговременной терапии. В 2006г. фирмой Astra Zeneca препарат был изъят с рынка и его выпуск прекращен.

Поиск альтернатив НА продолжается.

Список использованной литературы

1. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. – 624 с.: ил.
2. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. — Киев: Здоров’я, 1989. — 240 с.
3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. -640с. – (Серия «XXI век»).
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. – 1216с.
5. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. – М.: Бином, 2002; - 705с.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения. Кардиология. 1995; 10: 86–90.
7. Фармакология: Учебное пособие / Под ред. В.В. Майского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 400с.
8. Шилов, А.М. Прямые антикоагулянты в профилактике сердечно-сосудистых осложнений в хирургической и терапевтической практике/ А.М. Шилов//Трудн. пациент.-2012.-Т.10.№5.-С.49-54.
9. Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я. Молекулярная и нанофармакология. – М.: ФИЗМАТЛИТ, 2010. – 624с.
10. Harenberg, J. Future of Anticoagulant Therapy/J. Harenberg, M. Wehling// Cardiovascular Therapeutics. - 2011.-29. - P. 291–300.
11. Fox, B.D. Efficacy and safety of novel oral anticoagulants for treatment of acute venous thromboembolism: direct and adjusted indirect meta-analysis of randomized controlled trials./ B.D. Fox, S.R .Kahn, D. Langleben et al.  // BMJ, 2012 345: e7498.