Лекарственное поражение печени

Лекарственные поражения печени - это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

Клинико-морфологическими вариантами лекарственных гепатопатий являются: некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальная цитопатия; лекарственно-индуцированный фиброз печени ; лекарственный стеатогепатит; острый и хронический лекарственные гепатиты; поражение печени по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; поражение сосудов печени (расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь, обструкция воротной и печеночной вен), лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантной печеночной недостаточности, от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек.

Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза (более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени.

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Классификация лекарственных поражений печени

Клинико-морфологические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий):

-Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса.

Возникает при воздействии четыреххлористого углерода, толуола, трихлористого этилена, парацетамола (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.), галотана, салицилатов, кокаина, токсинов грибов рода Amanita.

Выраженность некроза печени прямо коррелирует с дозой токсического вещества. Наблюдается поражение других органов и систем (в частности, почек), что может привести к развитию острой почечной недостаточности. 

 

-Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса.

Возникает при приеме внутрь препаратов железа и фосфорорганических соединений в больших дозах.

В печени обнаруживается мелкокапельная жировая дистрофия. В некоторых случаях - воспалительная реакция.

Нет поражения почек. Могут наблюдаться симптомы гастрита и энтерита. 

 

-Митохондриальные цитопатии.

Возникают при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин (Юнидокс Солютаб, Доксициклина гидрохлорид), хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия (Депакин).

В печени обнаруживаются: некроз гепатоцитов (в основном в III зоне), мелкокапельная жировая дистрофия; деструкция митохондрий.

У пациентов наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия, диспепсический синдром, полинейропатии.  

 

-Лекарственный стеатогепатит.

Возникает при приеме амиодарона (Кордарон), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (хлороквин (Делагил), гидроксихлорохин (Плаквенил)).

В печени обнаруживаются морфологические признаки острого алкогольного гепатита с фиброзом; гиалиновые тельца Мэллори выявляются преимущественно в III зоне.

У пациентов может отмечаться повышение печеночных аминотрансфераз (АСТ, АЛТ). В 2-6% случаев развивается фульминантная печеночная недостаточность. Может возникать холестатический синдром. 

 

-Лекарственно-индуцированный фиброз печени.

Возникает при приеме цитостатиков (в частности, метотрексата (Метотрексат-Эбеве)), витамина А (ретинол) и других ретиноидов, соединений мышьяка.

Признаки фиброза печени в перисинусоидальных пространствах - основной морфологический признак этого типа поражения. У пациентов развивается нецирротическая портальная гипертензия.  

 

-Поражение сосудов печени.

Морфологическими вариантами этого типа поражения печени являются: расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь.

-Расширение синусоидов возникает при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Поражение локализуется в I зоне.

-Пелиоз. Возникает при применении контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен (Тамоксифен табл.)), антигонадотропных препаратов (даназол). В печени обнаруживаются крупные полости, заполненные кровью; признаки перисинусоидального фиброза.

-Веноокклюзионная болезнь. Возникает при приеме азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков - производных мочевины. Характеризуется повреждением мелких печеночных вен III зоны. У пациентов отмечаются гепатомегалия и асцит . 

 

-Острый лекарственный гепатит.

Возникает при применении противотуберкулезных препаратов (изониазид (Изониазид табл.)), аминогликозидов (стрептомицин (Стрептомицин пор.д/ин.), амикацин, рифампицин), антигипертензивных средств (метилдопы, атенолола (Атенолол-ратиофарм, Атенолол табл.), метопролола (Беталок ЗОК, Логимакс), лабетолола, ацебутолола, производных гидролазина, эналаприл (Ренитек, Энап), верапамил (Изоптин, Верапамил табл.); противогрибковых (кетоконазол (Низорал), флуконазол (Дифлюкан, Микомакс, Дифлазон)), антиандрогенных (флутамид (Флутамид табл., Флуцином)) препаратов; такрина, пемолина, клозепама; препаратов никотиновой кислоты (Никотиновая кислота табл.).

В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию.

Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата. 

 

-Хронический лекарственный гепатит.

Возникает при применении изониазида (Изониазид табл.), фибратов (клофибрат), миноциклина, нитрофуранов.

В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз.

Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита. 

 

-Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

Возникает при применении сульфаниламидов (септрин, сульфасалазопиридазин, фанзидар), нестероидных противовоспалительных средств (салицилаты, клинорил, диклофенак (Вольтарен, Ортофен, Диклофенак табл.), пироксикам (Пироксикам капс.), напроксен (Налгезин, Напроксен-Акри), фелден), антитиреоидных препаратов (пропилтиоурацил (Пропицил), тиамазол (Тирозол, Мерказолил)); препаратов хинина, противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин (Финлепсин, Тегретол, Карбамазепин табл.)).

Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата.

У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой; артриты, васкулиты, эозинофилия и гемолиз.

В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем. 

 

-Лекарственный канальцевый холестаз.

Возникает при применении пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены (Ригевидон, Триквилар, Нон-овлон), андрогенных и анаболических стероидов (метилтестостерон, ретаболил, неробол), циклоспорина (Сандиммун-Неорал).

Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). Можно выявить транзиторное увеличение показателей печеночных аминотрансфераз.

В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).  

 

-Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

Возникает при применении хлорпромазина (Аминазин), сульфаниламидов, полусинтетических и синтетических пенициллинов (оксациллин, ампициллин (Ампициллина тригидрат), амоксициллин (Флемоксин солютаб), карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролидов (эритромицин (Эритромицина табл.), олеандомицин), блокаторов гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин (Ранитидин табл., Ранисан), рабепразол (Париет)), пероральных сахароснижающих препаратов - производных сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид (Диабетон MB), глибенкламид (Манинил)).

У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата.

В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможно е образование гранулем.  

 

-Внутрипротоковый холестаз.

Возникает при применении беноксипрофена.

У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность.

В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. 

 

-Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

Возникает при применении цефалоспоринов (в частности, цефтриаксона (Лендацин, Цефтриаксон пор.д/ин.) и цефтазидима (Фортум)).

Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики.

В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения - результат нарушения физико-химических свойств желчи. 

 

-Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

Возникает при введении химиотерапевтических средств в печеночную артерию (5-фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве, Фторурацил-ЛЭНС), цисплатин).

У пациентов возникает стойкий холестаз. 

 

-Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Возникает при применении гормональных препаратов (эстрогены, андрогены,гестагены) и их антагонистов (даназол, ципротерона ацетат (Андрокур)).

Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома . 

 

Классификация лекарственных поражений печени

 
 

Тип поражения	Особенности	Токсичное вещество или препарат
Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса	Развивается дозо-зависимая полиорганная недостаточность.	Четыреххлористый углерод. парацетамол (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.). галотан . Кокаин. Толуол. Трихлорэтилен. Токсины грибов рода Amanita.
Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса	Дозо-зависимый эффект	Препараты железа. Фосфорорганические соединения.
Митохондриальная цитопатия	Блокада ферментов дыхательной цепи митохондрий.	вальпроат натрия (Депакин) . Антибиотики тетрациклинового ряда (доксициклин (Юнидокс Солютаб, Доксициклина гидрохлорид), метациклин). Аналоги нуклеозидов (диданозин, зальцитабин, зидовудин).
Лекарственно-индуцированный фиброз печени	Нецирротическая портальная гипертензия.	метотрексат (Метотрексат-Эбеве). Ретиноиды. Соединения мышьяка.
Лекарственный стеатогепатит	Возникает при приеме препаратов с длительным периодом полувыведения. Наблюдается активация перекисного окисления липидов. В 2-6% случаев развивается фульминантная печеночная недостаточность .	амиодарон (Кордарон). Пергиксилин. Синтетические эстрогены . ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Ацетилсалициловая кислота табл.) . ко-тримоксазол (Бисептол, Бактрим) . Блокаторы кальциевых каналов . Аминохинолоны (хлороквин (Делагил), гидроксихлорохин (Плаквенил)).
Острый лекарственный гепатит	В печени обнаруживаются мостовидные некрозы и воспалительная инфильтрация. Развивается через 5-8 дней от начала приема лекарства	изониазид (Изониазид табл.) . галотан . Аминогликозиды (стрептомицин (Стрептомицин пор.д/ин.), амикацин, рифампицин). Гипотензивные препараты (метилдопа, атенолол (Атенолол-ратиофарм, Атенолол табл.), метопролол (Беталок ЗОК, Логимакс), лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл (Ренитек, Энап), верапамил (Изоптин, Верапамил табл.)). Противогрибковые препараты (кетоконазол (Низорал), флуконазол (Дифлюкан, Микомакс, Дифлазон)). Антиандрогенные препараты (флутамид (Флутамид табл., Флуцином)). Такрин . Пемолин. клоназепам . Препараты никотиновой кислоты (Никотиновая кислота табл.).
Хронический лекарственный гепатит	В печени обнаруживаются некрозы и воспалительная инфильтрация в дольках и перипортальных областях. Формируется выраженный фиброз.	изониазид (Изониазид табл.) . Клофибрат. Миноциклин. Нитрофураны.
Поражение по типу реакции гиперчувствительности	В печени обнаруживаются «пестрые» некрозы. Вовлечены в процесс желчные канальцы. Эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы. Возникновение гранулем.	Сульфаниламиды. хинидин . Тиреостатики (пропилтиоурацил (Пропицил), тиамазол (Тирозол, Мерказолил)). Противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин (Финлепсин, Тегретол, Карбамазепин табл.)). аллопуринол (Аллопуринол табл., Аллопуринол-Эгис).
Лекарственный канальцевый холестаз	Признаки холестаза, обнаруживаются преимущественно в перицентральной зоне. Воспалительная реакция не выражена. Холестаз зависим от дозы, обратим.	Оральные контрацептивы. циклоспорин (Сандиммун-Неорал).
Паренхиматозно-канальцевый холестаз	Иммунные механизмы патогенеза. Холестаз в III и I зонах ацинуса. Повреждение гепатоцитов. Выраженная воспалительная инфильтрация преимущественно в портальных трактах, с большим количеством эозинофилов. Возможно образование гранулем. Возникает обратимая желтуха .	эритромицин (Эритромицина табл.) . хлорпромазин (Аминазин) . Полусинтетические и синтетические пенициллины . Блокаторы гистаминовых рецепторов 2-го типа. Пероральные сахароснижающие препараты (производные сульфонилмочевины).
Внутрипротоковый холестаз	В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность.	Беноксипрофен
Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит	Химическая травма эпителия желчных протоков. Имеет вторичный характер. Развивается холестаз.	Флоксуридин, цисплатин, (при введении в печеночную артерию). Лучевая терапия.
Лекарственно-индуцированный билиарный сладж	Изменение физико-химических свойств желчи. В печени обнаруживаюся аггломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Пациентов беспокоят желчные колики.	цефтриаксон (Лендацин, Цефтриаксон пор.д/ин.). цефтазидим (Фортум). Фибраты .
Поражение сосудов печени
Расширение синусоидов	Поражение перипортальных отделов долек печени	азатиоприн (Азатиоприн табл.). Половые гормоны.
Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью)	В печени обнаруживаются признаки перисинусоидального фиброза.	Оральные контрацептивы. Анаболические стероидоы. тамоксифен (Тамоксифен табл.) . даназол .
Веноокклюзионная болезнь	Повреждение мелких печеночных вен перицентральных отделов долек.	азатиоприн (Азатиоприн табл.). циклофосфамид (Циклофосфан). Цитостатики - производные мочевины. Лучевая терапия
Обструкция воротной вены	Тромбоз.	Оральные контрацептивы.
Обструкция печеночной вены.	Тромбоз.	Оральные контрацептивы.
Лекарственно-индуцированные опухоли печени
Фокальная нодулярная гиперплазия	Носит доброкачественный характер, выявляется как объемное образование.	Оральные контрацептивы.
Аденома	Наблюдается регрессия опухоли.	Оральные контрацептивы.
Гепатоцеллюлярная карцинома	Встречается очень редко. Течение относительно доброкачественное.	даназол . Половые и анаболические гормоны.

 

 

 

 

Этиология лекарственных поражений печени

Тип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов.

Характеристики препарата.

-Физико-химические свойства.

-Лекарственная форма.

-Доза.

-Путь введения.

-Состояние пациента.

-Генетическая предрасположенность.

-Характер фармакокинетики.

-Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста).

-Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин).

-Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С).

-Другие факторы.

-Беременность.

-Идиосинкразия.

-Прием алкоголя.

-Экологические факторы.  

 

Патогенез лекарственного поражения печени

Можно выделить три механизма лекарственного поражения печени:

-Прямое токсическое действие препарата на клетки печени.

Наблюдается при применении галотана . 

 

-Токсическое действие метаболитов лекарственных средств.

Токсическое воздействие метаболитов лекарственных средств проходит три этапа.

-Метаболизм лекарственных препаратов.

Метаболизм лекарственных препаратов происходит в гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов. Там находятся монооксигеназы, система цитохрома Р450 (P450-1, P450-2, P450-3). Кофактором служит НАДФ. Идентифицировано примерно 55 изоферментов системы Р 450, каждый из которых генетически детерминирован.

Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению.

Увеличение концентрации ферментов системы цитохрома Р450 в результате их индукции лекарственными препаратами приводит к повышению продукции токсичных метаболитов. Повреждение гепатоцитов также может быть вызвано сочетанным воздействием повреждающих факторов.

Так, токсичность парацетамола (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.) усиливается при лечении изониазидом (Изониазид табл.), который индуцирует цитохром Р450-2Е1. Некроз гепатоцитов наиболее значителен в зоне III. Индукция цитохрома P-450 2E1 этанолом также приводит к повышению токсичности парацетамола.

-Биотрансформация лекарственных метаболитов.

Механизм биотрансформации заключается в процессах конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами.