Лекарственные средства и устройства для ингаляционного введения

На сегодняшний день выделяют несколько основных групп ингаляторов, они представлены на рис.1

 

 

 

Рис.1 Основные типы системы  доставки лекарственных средств.

 

Рассмотрим группы ингаляторов  в отдельности. 

1. Дозированные аэрозольные ингаляторы.

Дозированные аэрозольные ингаляторы являются наиболее известными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Первый дозированный аэрозольный ингалятор Medihaler был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. в алюминиевом корпусе. В классическом дозированном аэрозольном ингаляторе под давлением содержатся микронизированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон, представляющий собой хлорфторуглерод. Кроме того, для смазывания клапана и сохранения лекарственного вещества в виде суспензии в состав дозированного ингалятора входит также и сурфактант. Обычно лишь около 30-40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ингалятором, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм).

Обычно дозированный аэрозольный  ингалятор содержит:

• лекарственное вещество;
• до 3 различных          пропеллентов;
• сурфактант.

Принципиальная схема представлена рис.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Достоинствами дозированных аэрозольных ингаляторов является их удобство, портативность, быстрота выполнения процедуры и низкая стоимость. Высвобождаемая из ингалятора доза препарата  хорошо высводима.

Чаще всего в качестве пропеллента используется фреон, позволяющий  формировать суспензию препарата. Однако применение фреона не является экологически безопасным. Считается, что во многом из-за него уменьшился озоновый слой Земли. Кроме того, при выходе из дозирующего устройства фреон создает сильный поток, что приводит к оседанию существенной части лекарственного вещества (до 80%) на задней стенке глотки. Температура фреона достаточно низкая (порядка -30^оС), поэтому при его контакте с мягким небом может происходить рефлекторное прерывание вдоха.

Существенным ограничением к использованию дозированных аэрозольных  ингаляторов является сложность  правильного проведения процедуры  ингаляции, в результате чего не только пациенты, но и медицинский персонал совершает ошибки (табл. 1) .

Таблица 1. Частота неправильного использования дозированных аэрозольный ингаляторов.

Действие	Пациенты (%)	Медицинский персонал (%)
Снять колпачок	7	0
Встряхнуть ингалятор	43	23
Сделать выдох	29	28
Правильно установить ингалятор  у рта	29	28
Правильно установить голову	36	19
Медленно вдохнуть	64	69
Нажать вначале вдоха	57	47
Продолжить вдох	46	39
Задержать дыхание	43	40
Медленно выдохнуть	54	56

 

Еще одной модификацией дозированных аэрозольных ингаляторов является их комбинация со специальными камерами – спейсерами (рис.3).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис.3. Дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером.

Спейсеры выполняют роль резервуара, расположенного между ингалятором  и дыхательными путями больного. В  них происходит повышение температуры  аэрозоля. Кроме того, спейсеры позволяют  синхронизировать ингаляцию с вдохом больного. В спейсере происходит оседание крупных частиц аэрозоля, а мелкие частицы попадают в дыхательные  пути пациента, в результате, повышается процент респирабельных частиц, попадающих в легкие, и возрастает эффективность  ингаляционной терапии.

Техника использования спейсеров  намного проще по сравнению с  дозированными ингаляторами, что делает возможным их применение у пациентов практически всех возрастных категорий, включая и детей.

Достоинством спейсера является возможность отсрочки выполнения ингаляции  после высвобождения препарата  до нескольких секунд без снижения клинического эффекта аэрозольной  терапии.

Все спейсеры значительно  снижают орофарингеальную депозицию  лекарственных препаратов до 17%, что  ведет к уменьшению местных побочных эффектов при использовании глюкокортикостероидов (кандидоз и дисфония).

Объем спейсера является важной характеристикой. Считается, что спейсеры большого объема (750 мл) более эффективны по сравнению со спейсерами меньших  объемов. Однако эффективность спейсера определяется не столько объемом, сколько  его длиной.

Металлические спейсеры, по сравнению с пластиковыми (поликарбоновыми) системами, обладают антистатическими свойствами, т.е. не имеют электростатического  заряда на своей поверхности и  не вызывают повышенного осаждения  частиц аэрозоля. Электростатический заряд является значимым фактором, влияющим на выход аэрозоля при использовании  пластиковых спейсеров. Для решения  данной проблемы предлагается создание антистатического покрытия на поверхности  спейсера, что может быть осуществлено обработкой спейсера ионными детергентами. Эта операция обеспечивает повышение  легочной депозиции препаратов от 11,5 до 45,6%.

Основным недостатком  спейсеров является их относительная  громоздкость, что затрудняет их использование  больными вне дома.

 

2. Порошковые ингаляторы.

 

Первым порошковым ингалятором  явился ингалятор Спинхалер созданный  для доставки в легкие высоких  доз кромогликата натрия. В основу работы устройства был положен принцип  высвобождения лекарственного препарата  в ответ на инспираторное усилие больного (активация вдохом).

 

Порошковые ингаляторы используют лекарственное вещество в сухом виде (порошок), которое при помощи энергии вдоха доставляется в его дыхательные пути. Устройство порошкового ингалятора представлено на рис5. В порошковом ингаляторе препарат находится в виде больших агрегатов (около 60 мкм) либо в чистом виде (Турбухалер), либо, в большинстве случаев, в соединении с носителем лактозой или бензоатом натрия (Циклохалер). Во время вдоха больного в ингаляторе создаются турбулентные потоки и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, разбивается до частиц респирабельных размеров. Эти респирабельные частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, нежели частицы дозированного аэрозольного ингалятора, так как транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства, а по тому обеспечивают большую депозицию препарата в легких (до 40%). Частицы, которые не подверглись микронизации оседают в ротоглотке, причем для порошковом ингаляторе орофарингеальная депозиция по-прежнему остается довольно значимой проблемой.

Достоинствами порошкового  ингалятора являются их портативность, компактность, удобство и относительная простота использования (не у всех моделей). В отличие от дозированных аэрозольных ингаляторов порошковые ингаляторы не используют фреоны. Нельзя не отметить, что переход на бесфреоновые формы ингаляционных устройств в течение последнего десятилетия значительно стимулировал появление новых моделей порошковых ингаляторов.

Зависимость функционирования порошкового ингалятора от инспираторного потока больного может быть не только достоинством (хорошая координация), но и недостатком, поскольку доставка препарата в дыхательные пути может находиться в прямой связи с величиной инспираторного потока.

Некоторые порошковые ингаляторы требуют относительно высокого инспираторного потока (60 л/мин). Другой проблемой порошкового ингалятора, связанной с инспираторным усилием больного, является более высокая вариабельность высвобождаемой дозы препарата по сравнению с дозированным аэрозольным ингалятором.

По типу дозирования лекарственного препарата все порошковые ингаляторы можно разделить на несколько классов:

• одноразовые капсульные.
• мультидозовые резервуарные.
• мультидозовые блистерные.

Самые ранние модели порошковые ингаляторы (Ротахалер и Спинхалер) и более современные (Аэролизер и Хандихалер) используют желатиновую капсулу с лекарственным препаратом. Достоинством капсульных моделей порошковых ингаляторов является точность дозирования препарата, компактный размер устройств, защита лекарственной субстанции от влажности, возможность назначения большой дозы препарата (до 2000 мг) и низкая стоимость ингалятора.

 

 

 

 

 

К недостаткам можно отнести  неудобство, связанное с частой заправкой  ингалятора, и технические проблемы:

• неадекватное вскрытие капсулы,
• застревание капсулы в камере ингалятора
• возможность ингаляции частиц капсулы.

Необходимость заправки порошкового  ингалятора перед каждой ингаляцией не становится большой проблемой при ингаляции бронхолитиков пролонгированного действия формотерола (Аэролизер) или тиотропиума бромида (Хандихалер), когда требуется использование ингалятора не чаще 12 раз в сутки, однако это может вызвать достаточные неудобства при использовании порошковых ингаляторов с другими препаратами, требующими ингаляции чаще 3 раз в сутки.

Более удобны с этой точки  зрения мультидозовые резервуарные порошковые ингаляторы (Турбухалер, Изихалер, Новолизер, Кликхалер, Пульвинал, Циклохалер, Твистхалер), которые по концепции дозирования приближаются к дозированным аэрозольным ингаляторам.

 

 

 

 

 

 

 

 

Недостатки резервуарных порошковых ингаляторов вариабельность дозы, ограничение дозы размером резервуара, сложность устройства и более высокая стоимость. Кроме того, проблемой данного класса порошковых ингаляторов является их влагочувствительность. Абсорбция влаги из окружающей среды или во время использования ингалятора может повлиять на взаимодействие между частицами препарата или носителя, значительно уменьшив образование респирабельного аэрозоля.

Компромиссом между капсульными  и резервуарными порошковыми ингаляторами являются мультидозовые блистерные ингаляторы, в которых используется несколько запакованных в блистеры доз, в виде диска (4 и 8 доз) Дискхалер или полоски (60 доз) Дискус. Блистерные ингаляторы успешно решают проблему защиты лекарственного вещества от влаги и обеспечивают довольно высокую точность дозирования.

 

 

3. Небулайзеры.

       Небулайзеры имеют самую длительную историю применения - они применяются уже более 100 лет. Слово “небулайзер” происходит от латинского “nebula” (туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения “инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей”. Один из первых портативных “аэрозольных аппаратов” был создан J.Sales-Girons в Париже в 1859 г. Первые небулайзеры использовали в качестве источника энергии струю пара и применялись для ингаляции паров смол и антисептиков у больных туберкулезом. Современные небулайзеры мало чем напоминают эти старинные устройства, однако они в полной мере отвечают старому определению - продукции аэрозоля из жидкого лекарственного препарата.

 

       Задачей ингаляционной терапии при помощи небулайзера является продукция аэрозоля с высокой пропорцией (> 50 %) респирабельных частиц (менее 5 мкм) в течение довольно короткого временного интервала (обычно 10-15 мин). Эффективность продукции аэрозоля, свойства аэрозоля и его доставка в дыхательные пути зависят от типа небулайзера, его конструкционных особенностей, объема наполнения и остаточного объема, величины потока рабочего газа, “старения” небулайзера, сочетания системы компрессор-небулайзер и др.

        Несмотря на сходный дизайн и конструкцию, небулайзеры различных моделей могут иметь значительные различия. При сравнении 17 типов струйных небулайзеров было показано, что различия в выходе аэрозоля достигали 2 раз (0,98-1,86 мл), в величине респирабельной фракции аэрозоля - 3,5 раз (22-72%), а в скорости доставки частиц респирабельной фракции препаратов - 9 раз (0,03-0,29 мл/мин). В другом исследовании средняя депозиция препарата в легких различалась в 5 раз, а средняя орофарингеальная депозиция - в 17 раз.