Лекарственные формы в педиатрии

 

Состояние других ферментных систем метаболизма (помимо окислительных) у детей менее изучена. Реакции  конъюгации с сульфатами и глицином протекают так же, как у взрослых. В то же время активность глюкуронилтрансферазы, алкогольдегидрогеназы, эстеразы у  новорожденных снижена. Выведение  препаратов, в биотрансформации которых  участвуют перечисленные ферменты, у новорожденного замедляется, а  период их полувыведения увеличивается. Подобные препараты могут подвергаться действию других ферментов, активность которых более высокая. Так, у 2-3-дневных  доношенных детей снижена конъюгация парацетамола с глюкуроновой кислотой, однако препарат активно конъюгируется  с сульфатами.

 

У детей в первые годы жизни нарушена также глюкуронидизация салициламида, хлорамфеникола. Фенобарбитал может индуцировать активность глюкуронилтрансферазы  у новорожденных.

 

Биотрансформация некоторых  лекарственных веществ у новорожденных  отличается от таковой у взрослых. Так, реакция метилирования у  плода и новорожденного имеет  важное функциональное значение, поэтому  теофиллин не деметилируется как  у взрослых, а метилируется в кофеин.

 

Если анатомо-физиологическим  особенностям ребенка всегда уделяется  внимание при изучении патогенеза заболеваний  и их клинических проявлений в  различные периоды детства при  обосновании дифференциально-диагностических критериев, то функциональные особенности детского организма с учетом фармакокинетики лекарств зачастую остаются вне зоны внимания либо игнорируются. Педиатр упускает из вида направленность и характер обменных процессов в организме больного ребенка и не учитывает особенности биотрансформации назначаемого средства. Ситуация усугубляется и тем, что при назначении ребенку одновременно нескольких лекарственных средств не всегда принимается во внимание их совместимость, потенцирование, либо наоборот - нивелирование фармакологического эффекта. Но, к сожалению, полипрогмазия в реальной жизни является правилом, а не исключением.

 

Сама по себе полипрагмазия  обусловливает немалые трудности, поскольку лекарственные взаимодействия у детей мало изучены, хотя врач-педиатр  ориентирован на возможные проявления как антагонизма, так и синергизма препаратов. Некоторые препараты  влияют на усвоение и метаболизм витаминов, особенно жирорастворимых, что не всегда своевременно корригируется у больных  детей. Например, слабительные, холестирамин и ему подобные липидоснижающие  препараты нарушают абсорбцию витаминов  А, Д, Е. Противосудорожные средства, антибиотики, используемые для лечения  инфекции H. pylori, существенным образом  изменяют метаболизм витамина К, одновременно нарушаются усвоение и метаболизм водорастворимых  витаминов.

 

Превращение препаратов в  детском организме иное, чем у  взрослых. Многие ферментные системы  детоксикации созревают постепенно в процессе развития ребенка. К ним, в частности, относится система  микросомального окисления цитохром Р-450-оксидазы в печени, а также  ферментные системы глутатион-редуктазы, глутатион-трансфераз, УДФ (уридиндифосфатглюкозы)-глюкуронилтрансферазы  и другие. С возрастом изменяется чувствительность тканевых рецепторов к гормонам, гормоноподобным и  другим препаратам с выраженным биологически активным действием.

 

Какие же факторы влияют на кинетику и метаболизм лекарственных  средств? С возрастом у детей  изменяется относительный объем  распределения жидкостей, преобладает  внеклеточная жидкость, что обусловливает  особенности распределения в организме ребенка как водорастворимых, так и жирорастворимых лекарственных средств. Замедляются темпы созревания ферментных систем печени, преобразующих лекарства в неактивные и водорастворимые формы. В детском возрасте низкая почечная гломерулярная фильтрация, ограничивающая процессы выведения лекарств и их метаболитов с мочой, снижена способность белков печени (лигандины) и плазмы крови связывать лекарственные препараты и ксенобиотики, повышена проницаемость мембранных структур капилляров, гематоэнцефалического барьера. При назначении лечения необходимо также учитывать состояние желез внутренней секреции у детей, как известно, играющих немаловажную роль в метаболизме лекарственных средств. При снижении функциональной способности щитовидной железы, тем более врожденном гипотиреозе, в той или иной мере изменяется и метаболизм лекарств.

 

К числу малоизученных  аспектов педиатрии относится фармакогенетика, хотя именно генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.п., во многом определяются переносимость  лекарственных средств, их безопасность и эффективность.

 

Эффективный препарат, стоимость  которого может быть достаточно высокой, нередко для ребенка оказывается  отнюдь не безопасным. Например, применяющиеся  у взрослых схемы лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с  пресловутой H. pylori, не всегда могут  быть экстраполированы на детей, поскольку  в них могут использоваться антибиотики  тетрациклинового ряда. Побочные действия этих препаратов на организм ребенка  общеизвестны. В детской гастроэнтерологии  аспекту безопасности фармакотерапии уделяется достаточно внимания. В  то же время эти аспекты, к сожалению, не всегда известны врачам-педиатрам. На примере циметидина препарата  первого поколения блокаторов Н2-рецепторов гистамина хотелось бы напомнить, что  помимо эффективного снижения концентрации соляной (или хлористоводородной) кислоты  у подавляющего большинства детей  препарат вызывал многочисленные нежелательные  эффекты. Кроме нарушений функции  печени и почек, гематологических и  иммунологических отклонений, у детей  отмечались выраженные нейровегетативные  и психоэ-моциональные изменения. Препарат негативно действовал на железы внутренней секреции. Именно опасность риска возникновения негативного воздействия на становление гонадотропной функции у детей в пре- и пубертатном периодах удерживала детских гастроэнтерологов от широкого применения циметидина при лечении больных с гастродуоденальными заболеваниями. Причина разнообразных нежелательных реакций данного препарата заключалась в том, что родственные к нему рецепторы широко распространены в клетках печени, эндокринных органах, нервной ткани и даже лимфоцитах. Новые поколения этой же группы лекарственных средств, такие как ранитидин, фамотидин, обладают исключительной селективностью в отношении Н2-рецепторов и, за исключением индивидуальной непереносимости, безопасны и эффективны в детском возрасте. В связи с вышеизложенным хотелось бы еще раз обратить внимание, что вопрос о назначении лекарственных препаратов должен решать специалист.

 

 Особенности всасывания, распределения и выведения лекарственных веществ в детском организме.

Много неясного во всасывании лекарств из желудочно-кишечного тракта вообще и у новорожденных в  частности. Известно, что на поверхности  клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного  тракта имеется слой связанной воды, контролирующей скорость и активного  и пассивного всасывания веществ. Чем  толще этот слой, тем медленнее  и хуже протекает процесс всасывания. У новорожденных толщина этого  слоя воды больше в связи с большим  содержанием воды в организме  вообще, это и задерживает процесс  всасывания веществ из желудочно-кишечного  тракта.

 Распределение лекарственных  веществ в организме новорожденного  ребенка. Попавшее в кровь лекарственное  вещество может оказаться либо  в свободном состоянии, растворенном  в жидкой её фазе – воде, либо быть связанным  с белками,  преимущественно с альбуминами.  Свободная фракция способна проникать  через сосудистую стенку в  ткани. Скорость этого проникновения  находится в прямой зависимости  от липидорастворимости вещества. Связанная же с альбуминами  фракция проникать в ткани  не способна. Она представляет  собой своеобразное депо, из которого  вещество может постепенно освобождаться  и лишь после этого  поступать  в ткани. Каждое вещество характеризуется  своей степенью связывания с  белками плазмы крови, которая  зависит от его физико-химических  свойств. 

У новорожденных детей  связанная с белками фракция  лекарственных средств меньше, чем  у более старших детей и  взрослых. Это является следствием нескольких причин: 1) в плазме крови  новорожденного меньше содержание белков вообще и альбуминов в частности; 2) в плазме их крови содержится фетальный  альбумин, который количественно  и качественно связывает вещества, чем альбумин крови взрослых; 3) на первой недели жизни у новорожденного отмечают увеличение липолиза, повышение  в связи с этим уровня свободных  жирных кислот в сыворотке крови, препятствующих связыванию с белками  многих веществ;4) во время родов  у матери тоже интенсифицируются  процесс липолиза, образование свободных  жирных кислот и происходит увеличение свободной фракции лекарств в  её крови, в результате общее их количество попадает в кровь ребенка, увеличивая в ней свободную фракцию вещества.

 Поскольку у новорожденных  внеклеточной жидкости больше, чем  у старших детей и взрослых, то полярное вещество подвергается  разведению в большем объеме  жидкости, создавая меньшие его  концентрации.

Экскреция лекарств почками  происходит путем фильтрации в клубочках  и активной секреции в канальцах. Оба процесса у новорожденных  осуществляются в значительно меньшей  степени, чем у взрослых.

В клубочках почек новорожденных  эпителий цилиндрический. Он представляет большее затруднение для фильтрации. К тому же у новорожденных кровоснабжение почек меньше, чем у взрослых. Они получают 5-6 вместо 15-25(у взрослых) процентов объема сердечного выброса  крови. Это связано и с меньшим  АД крови у новорожденных, и с  большим сопротивлением почечных сосудов. У новорожденных недостаточен перитубулярный кровоток, еще не созрел процесс  энергосбережения почечной функции, меньше концентрационная способность, моча более  кислая. Из сказанного следует , что  вещества, преимущественно элиминирующиеся  путем почечной экскреции(дигоксин, ампициллин, тетрациклин, гентамицин, метилдофа и другие), у новорожденных  выводятся медленнее , чем у взрослых, поэтому их надо вводить реже.

Итак, процессы элиминации лекарственных  средств у новорожденных не стабильны, они легко нарушаются при патологических изменениях функции  сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, функции печени, почек.[7

 

Практическая  часть

АBC – анализ для групп лекарственных средств, применяемых в педиатрии. Для детей с 0 лет. За период с 1.12.10 по 1.12.11. 

(В таблицах  приведены лекарственные средства  только для детей с 0 лет)

 

Лекарственные средства от кашля

Название ЛС	Цена, руб	Количество, шт	Стоимость, руб	% от товарооборота
Эреспал сироп 150мл	260	270	70200,00	35,2
Лазолван 15мг/5 мл 100мл	241,70	173	41814,10	21
Флюдитек сироп 2% 125мл (с 1мес.)	233,50	45	10507,50	5,3
Синекод капли 20 мл	312,1	42	13108,20	6,6
Аскорил экспекторант сироп 100 мл	179,5	210	37695,00	18,9
Бромгексин микстура 4мг/5мл 60мл	119,8	25	2995,00	1,5
Геделикс сироп 100 мл	196	64	12544,00	6,2
Джосет сироп 100 мл	191,5	26	4979,00	2,5
Халиксол сироп 30мг/10мл 100 мл	109,4	20	2188,00	1,1
Амбробене сироп 15мг/5мл 100 мл	123	27	3321,00	1,7
Итого:			199351,8

Можно сделать следующие  выводы:

Группа А (составляет 75,1%):  - Эреспал сироп 150мл

                                                     - Лазолван 15мг/5 мл 100мл

                                                    - Аскорил экспекторант сироп 100 мл

Группа В (составляет 20,6%): - Флюдитек сироп 2% 125мл (с 1мес.)

                                                    - Синекод капли 20 мл

                                                     - Геделикс сироп 100 мл

                                                     - Джосет сироп 100 мл

Группа С:   - Амбробене сироп 15мг/5мл 100 мл

                     - Бромгексин микстура 4мг/5мл 60мл

                      - Халиксол сироп 30мг/10мл 100 мл

 

Лекарственные средства от насморка

 

Название ЛС	Цена, руб	Количество, шт	Стоимость, руб	% от товарооборота
Називин капли наз. 0,01% 10 мл	131,40	113	1445,40	1,9
Отривин спрей наз. 0,05% 10 мл	219,60	26	5709,60	7,5
Виброцил спрей наз. 15 мл	203,80	113	23029,40	30,3
Отривин беби аспиратор наз. с 3 сменными насадками	219,60	75	16470,00	21,7
Назол беби капли наз. 0,125% 15 мл	133,90	41	5489,90	7,2
Длянос капли 0,05% 10мл	74,90	24	1797,60	2,4
Аквамарис капли наз. 10мл	103,50	124	12834,00	16,9
Аквалор беби спрей 125мл	327,50	8	2620,00	3,4
Салин спрей наз. 30мл	142,70	38	5422,60	7,1
Маример капли наз. 5мл №12	207,90	6	1247,40	1,6
Итого:			76065,90

 

Группа А (составляет 76,4%): - Виброцил спрей наз. 15 мл

                                   - Отривин беби аспиратор наз. с 3 сменными насадками

                                                   - Аквамарис капли наз. 10мл

                                                   - Отривин спрей наз. 0,05% 10 мл

Группа В (составляет 20,1%): - Назол беби капли наз. 0,125% 15 мл

                                                    - Салин спрей наз. 30мл

                                                    - Аквалор беби спрей 125мл

                                                    - Длянос капли 0,05% 10мл