Автор работы: Пользователь скрыл имя, 16 Апреля 2014 в 23:21, курсовая работа
Введение
Молекулярная фармакология это раздел фундаментальной фармакологии, изучающий механизмы “молекулярного узнавания” лекарственных средств на уровне молекул с помощью современных структурно-морфологических методов.
Фармакология - (от греч. pharmacon – лекарство, яд; и logos – учение) это наука о взаимодействии лекарственных средств (ЛС) с живыми организмами. Это наука находится «на стыке» фармации и медицины. Комплекс «фармация + фармакология» составляет науку о лекарствах.
β-Адренорецепторы являются мембраносвязанными структурами. Поэтому выделение их в чистом виде, необходимое для последующего изучения молекулярной природы, представляет собой сложную задачу, к решению которой удалось приступить лишь в последние годы благодаря развитию биохимических препаративных методов (аффинная хроматография, различные виды электрофореза), применению иммобилизованных катехоламинов и моноклональных антител, а также благодаря синтезу антагонистов β-адренорецепторов, содержащих в своей структуре радиоактивную и фотоаффинную метки (последняя под действием ультрафиолетовых лучей ковалентно связывается с биомолекулами).
Важные сведения о механизмах функционирования β-адренорецепторов можно получить с помощью реконструкцции функциональной взаимосвязи между β-адре-норецепторами, солюбилизированными из мембран эритроцитов индюка, с ГТФ-связывающим белком аденилатциклазы (N-белок), выделенным из мембран печени кролика. Этот белок был способен встраиваться в протеолипосомы, содержащие β-адренорецепторы. В присутствии изопротеренола N-белок быстро активировался ГТФ и восстанавливал активность аденилатциклазы в мембранах клеток. Стимуляция была пропорциональна концентрации протеолипосом. Рассчитано, что один β-адренорецептор способен активировать 5-6 N-белков. По-видимому, β-адренорецептор осуществляет своего рода катализ в аденилатциклазной системе.
Все β-адренорецепторы, стимулирующие аденилатциклазу, сопряжены с G-белком. Этот белок может также передавать активирующее влияние на кальциевые каналы мембран скелетных или сердечной мышц. Почти во всех случаях эффекты, опосредованные активацией βр и βг-адренорецепторов, связывают с повышением внутриклеточного уровня цАМФ, обусловленного увеличением активности аденилатциклазы. В ряде экспериментов было выявлено, что активация аденилатциклазы NaF не воспроизводит все эффекты, наблюдающиеся при стимуляции β-адренорецепторов. В качестве примера можно привести индукцию агонистами β-адренорецепторов ингибирования поглощения Mg2+ клетками лимфомы S49, стимуляции метилирования фосфолипидов в эритроцитах и клетках астроцитомы и изменение ионных трансмембранных токов; изадрин вызывает рост тока Са2+, а β-адреноблокаторы его ингибируют. Теоретически это не кажется удивительным, поскольку изменение конформации β-адренорецепторов при воздействии на них агонистов может приводить к изменению активности не только аденилатциклазы, но и функции других мембранных структур, с которыми контактируют данные рецепторы. Однако вследствие того, что изменение уровня цАМФ в клетке влияет на многие важнейшие клеточные функции, катехоламинчувствительная аденилатциклаза, по-видимому, принимает участие в реализации биологической активности адренергических средств. В то же время отметим, что пока нет ясности в вопросе, существуют ли различия в механизмах сопряжения βр и βг-адренорецепторов с аденилатциклазой, но известно, что β2-адренорецепторы клеток глиомы С6 лучше сопряжены с аденилатциклазой, чем β1 -адренорецепторы.
Как и в случае постсинаптических β-адренорецепторов, стимуляция пресинаптических β-адренорецепторов может приводить к изменению уровня цАМФ. Считается, что облегчение высвобождения медиатора, вызываемое стимуляцией пресинаптических β-адренорецепторов, опосредовано повышением содержания цАМФ в норадре-нергических нервных окончаниях. Изложенная точка зрения подтверждается данными о том, что дибутирил-цАМФ и теофиллин, увеличивающие внутриклеточный уровень цАМФ, повышают высвобождение норадреналина в семявыводящем протоке морской свинки, вызываемое раздражением нерва. Папаверин, как и другие ингибиторы фосфодиэстеразы, усиливает высвобождение норадреналина при раздражении симпатических нервов.
Положительная обратная связь, облегчающая высвобождение медиатора из адренергических нейронов, по-видимому, играет немаловажную роль в возникновении гипертензии при стрессовом подъёме уровня адреналина в крови. Это предположение основано на том, что, во-первых, циркулирующий адреналин непосредственно может стимулировать пресинаптические β-адренорецепторы, во-вторых, он может накапливаться в симпатических нервных окончаниях и, высвобождаясь их них, в последующем опять стимулировать эти же рецепторы, тем самым усиливая выброс катехоламинов. Если это действительно так, то β-адреноблокаторы, такие как пропранолол, будут ингибировать данный эффект адреналина и уменьшать опасность возникновения гипертензии при стрессе. По нашему мнению, такой возможный эффект действия β-адреноблокаторов нельзя оставлять без внимания.
При длительной стимуляции β-адренорецепторов может прекратиться и синтез новых молекул рецептора.
Теоретически каждый из процессов, протекающих в ходе функционирования адренореактивных структур, может быть объектом стимулирующего или угнетающего воздействия, но практически в настоящее время наиболее изученным и клинически значимым является влияние лекарственных веществ на следующие адренергические процессы и структуры [5]:
Антиадренергические средства (вещества) — вещества природного и синтетического происхождения, уменьшающие (блокирующие) полностью или частично в организме животных и человека эффекты эндогенных катехоламинов (КА) — адреналина (А), норадреналина (НА) за счёт влияния на адренореактивные структуры (адренорецепторы (АР), структурные элементы клетки, участвующие в обмене и транспорте эндогенных катехоламинов и др.) [1].
Эффекты эндогенных катехоламинов синаптического (НА) и надпочечниково-го (А) происхождения в организме реализуются с участием адренергических синапсов и входящих в их состав пре- и постсинаптических адренорецепторов, а также внесинаптических адренорецепторов, расположенных вне адренергических синапсов.
В зависимости от особенностей действия на адренорецепторы, антиадренергические вещества можно подразделить на препараты прямого и непрямого (косвенного) типа действия.
Антиадренергические вещества непрямого типа действия (симпатолитики), влияя на обмен катехоламинов (выброс медиатора, обратный захват, депонирование в синаптических пузырьках и др.), уменьшают концентрацию НА в синаптической щели, снижая тем самым активность адренорецепторов.
Антиадренергические вещества прямого типа действия (адреноблокаторы, АБ) препятствуют активирующему влиянию КА на адренорецепторы эффекторных клеток за счёт непосредственного связывания с адренорецепторами.
При рассмотрении характера адренергических влияний необходимо иметь в виду, что блокада адренорецепторов не всегда оказывает антиадренергическое действие на эффекторные клетки. В частности, при блокаде по принципу отрицательной обратной связи пресинаптических аг-адренорецепторов, регулирующих выброс НА в синаптическую щель, выделение НА в синаптическую щель усиливается, т. е. развивается не антиадренергическое, а адреномиметическое действие.
При анализе эффектов антиадренергических веществ в различных органах необходимо иметь ввиду, что антиадренергические вещества полностью или частично (в зависимости от тропности к отдельным типам адренорецепторов) блокируют эффекты в основном симпатического отдела вегетативной нервной системы, что приводит к преобладанию парасимпатических влияний на органы.
Также необходимо учитывать, что антиадренергические вещества могут влиять на активность парасимпатической нервной системы за счёт блокирующего действия на пресинаптические адренорецепторы, локализованные в области окончаний ряда холинергических нервов парасимпатической нервной системы, от активности которых зависит выделение ацетилхолина в синаптическую щель холинергических синапсов (например, иннервирующих ЖКТ).
В зависимости от типа действия и тропности в отношении отдельных видов рецепторов антиадренергические вещества можно классифицировать следующим образом.
I. Вещества прямого типа действия (блокаторы адренорецепторов, адреноблокаторы).
3. Вещества, блокирующие β-адренорецепторы:
адренергические влияния на эффекторные органы как НА, выделяющегося в адренергических синапсах, так и А, выделяющегося из надпочечников.
При блокаде пост- и пресинаптических адренорецепторов трансформируется передача регуляторных нервных импульсов симпатической нервной системы (в адренергических нервах), а при блокаде внесинаптических адренорецепторов блокируются эффекты циркулирующих в крови эндогенных катехоламинов (А и НА).
Применяют антиадренергические средства главным образом при лечении гипертонии, для расширения артериальных сосудов в различных органах, уменьшения частоты и силы сердечных сокращений и при других заболеваниях, связанных с чрезмерным тонусом симпатической нервной системы.
2.1 Вещества блокирующие β-адренорецепторы
β-адренергическая регуляция играет существенную роль в регуляции функционально-метаболических процессов в организме как в норме, так и при развитии патологических процессов при многих заболеваниях. Именно в силу этого обстоятельства β-адреноблокаторы (β-АБ) сегодня являются одной из наиболее часто используемых в клинической практике групп препаратов, которые при рациональном использовании повышают качество и продолжительность жизни больных, страдающих сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями.
Фармакологическая активность β-АБ в основном определяется их способностью ослаблять или полностью устранять эффекты катехоламинов и β-адреномиметиков на β-АР.
Характер и выраженность фармакологических эффектов (лечебных и побочных) β-АБ зависят в первую очередь от их тропности к β-АР различного типа.
По избирательности блокирующего действия в отношении β-АР β-АБ делятся на 3 основные группы:
К неспецифическим β-АБ можно отнести и рассматриваемые выше в группе неспецифических адреноблокаторов (а- и β-АБ) — лабеталол, карведилол и др., у которых β-адреноблокирующая активность значительно преобладает над а-адреноблокирующей активностью.
Избирательность (селективность) β-АБ в отношении подтипа β-адренорецепторов дозозависима и снижается при их применении в больших дозах (например, βрАБ бисопролол при увеличении дозы до 20 мг и более начинает блокировать βг-АР бронхов, сосудов и др.).
Кроме того, необходимо иметь в виду, что классификация тканей и органов по локализации βр или βг-адренорецепторов довольно условна, так как в них обычно находятся адренорецепторы обоих типов с количественным преобладанием одного из них. Так, например, в сердце при абсолютном преобладании βрАР 20-40% от общего количества β-адренорецепторов приходится на βг-АР, а в лёгких, помимо основных βг-АР, содержится 25-30% адренорецепторов β1типа, что приводит к появлению нехарактерной реакции даже у селективных β-АБ.
Вещества, блокирующие β1 и β2адренорецепторы. Вещества, блокирующие β1-адренорецепторы. Учитывая, что области клинического использования неселективных βр и βг-адреноблокаторов (βр и βг-АБ) и селективных βр адреноблокаторов (β1АБ) во многом совпадают, их фармакологические свойства и клиническое применение будут рассматриваться в одном разделе.
Локализация типов и подтипов β-АР отличается в различных органах и тканях, и с учётом клинической значимости β-адреноблокирующего действия β-АБ подразделяют на две группы: кардиоселективные — ацебутолол, атенолол, метопролол, талинолол и др. и некардиоселективные — пропранолол (анаприлин), альпренолол, окспренолол, пиндолол, надолол, соталол и др.
В отличие от некардиоселективных препаратов, действующих одновременно на β1АР сердца и β2-АР других органов, кардиоселективные β-АБ, блокируя β1АР сердца, не влияют на органы, в которых локализованы β2-АР, т. е. на сосуды, гладкие мышцы бронхов, матку, поджелудочную железу и др.
К кардиоселективным препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца (ИБС), относится и небиволол (небилет), который конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внесинаптические β1АР и, кроме того, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (N0).
Кроме избирательности в отношении β-АР отдельные β-АБ могут обладать а-адреноблокирующей и внутренней симпатомиметической активностью, влияющей на их фармакологические свойства.
Наряду с β-адреноблокирующей активностью некоторым β-АБ (лабеталол, деливалол, ацебутолол, целипролол) присуща а-адреноблокирующая активность, снижающая периферическую вазоконстрикцию, характерную для β-АБ. Часть из них (деливалол, целипролол) обладает выраженной селективной β2-адреномиметической активностью. Эти свойства связаны с присутствием в структуре препаратов нескольких стереоизомеров, обладающих различными видами активности.
Информация о работе Молекулярная фармакология бета-адреноблокаторов