Нарушение обмена углеводов

Введение

Еще в 1657 году Уильям Гарвей утверждал, что природа может раскрыть свои тайны "...в случаях, когда следы  ее деятельности оказываются за пределами  проторенного пути". Пророческие слова Гарвея, написанные более 300 лет назад, предвосхитили деятельность Арчибальда Гаррода, которого многие считают основоположником принципов врожденных ошибок обмена, изложенных им в своих Крунновских лекциях. В действительности нарушения метаболических процессов организме сопровождает любое заболевание, любое отклонение от нормы, однако во многих случаях мы недооцениваем возникающие при этом изменения из-за недостатка знаний промежуточных этапов на путях обмена.

Необходимо разбираться в связях между обменом веществ и болезнью, представлять себе основные биохимические "протоколы" процессов жизнедеятельности, их патофизиологию и отношение к клиническим нарушениям. По существу клиническая картина болезни - это проявление лежащих в ее основе биохимических и патофизиологических нарушений.

Нарушения углеводного обмена, которым  будет посвящена сегодняшняя  лекция, встречаются достаточно часто  как в раннем, так и в зрелом и старческом возрасте. Несмотря на огромное количество экспериментальных и клинических исследований, посвященных патологии углеводного обмена, в этой области, как вы сможете убедиться, еще очень много "белых пятен", изучению которых можно посвятить всю жизнь.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

НАРУШЕНИЕ УСВОЕНИЯ УГЛЕВОДОВ В  ОРГАНИЗМЕ 

Напомню, что углеводы представляют собой молекулы, состоящие из 3-х  углеродных атомов или более, соединенных  с атомами Н и О в отношении 2:1, или простые производные этих молекул. Большинство жителей Америки и Западной Европы получают с продуктами питания 40-45% калорий в виде углеводов.

Несмотря на разнообразие форм и пищевых источников углеводов, конечными продуктами переваривания, которые всасываются в кишечнике, являются гексозы: глюкоза, фруктоза, галактоза. Из этих простых сахаров глюкоза по своей распространенности в качестве углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.

Поскольку внутри клеток свободная  глюкоза как таковая практически  отсутствует, вся поглощаемая тканями  глюкоза подвергается следующим  основным метаболическим превращениям:

1)накопление в виде гликогена;

2)окисление через гликолиз (анаэробное  окисление, или путь Эмбдена-Мейергофа) до пирувата и лактата;

3)окисление через цикл трикарбоновых  кислот (цикл Кребса) или в меньшей  степени через пентозный цикл до СО2;

4)превращение в жирные кислоты  и накопление в виде триглицеридов;

5)высвобождение из клетки в  виде свободной глюкозы.

Источник углеводов в питании  человека - преимущественно пища растительного  происхождения. Суточная потребность в углеводах составляет 400-500 г.

Переваривание углеводов начинается в тонком кишечнике. Кратковременное воздействие амилазы слюны на крахмал пищи существенной роли не играет, так как в просвете желудка кислая среда инактивирует этот фермент.

В тонком кишечнике крахмал под  действием амилазы pancreas, выделяющегося в 12-перстную кишку с панкреатическим соком, расщепляется до мальтозы и изомальтозы. Эти дисахариды, а также лактоза, расщепляются специфическими ферментами, продуцируемыми эпителием кишечника. Ферменты работают не в просвете кишечника , а на поверхности клеток  
(т.н. пристеночное пищеварение).

Проникновение моносахаридов через  клеточные мембраны происходит путем  облегченной диффузии при участии  специальных транслоказ. Глюкоза и галактоза всасываются еще и путем активного транспорта за счет градиента ионов Na, создаваемого Na-K АТФ-азой. Это обеспечивает их всасывание даже при низкой концентрации в кишечнике.

Столь подробное изложение физиологических  механизмов всасывания должно помочь вам в последующем понимании  их нарушений при различных патологических состояниях.

Прежде всего, нарушения всасывания глюкозы могут возникать при  врожденной недостаточности специфического фермента или транспортной системы, необходимых для обмена определенного сахара. В том и другом случаях сахар накапливается в просвете кишечника, повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно увеличивая всасываемость воды в просвет кишечника.

Общие признаки синдромов  нарушения всасывания углеводов:

1)диарея,

2)вздутие живота после приема  в пищу определенного сахара,

3)кислая реакция кала (ph6,0) - поскольку  отдельные углеводы метаболизируются бактериями толстого кишечника до органических кислот,

4)раздражительность,

5)отставание в росте,

6)отсутствие подъема сахара  в крови после сахарной нагрузки,

7)дефект определенного фермента  в слизистой оболочке кишечника.

Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы - встречается редко, проявляется вскоре после первого кормления профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипогликемией.

Врожденная недостаточность лактазы - учитывая тот факт, что грудное молоко содержит около  
7 г/дл лактозы, а коровье - 5 г/дл, новорожденный получает с пищей 50-60 г лактозы в день. Гидролиз этого дисахарида до глюкозы и галактозы опосредован лактазой кишечного эпителия. У детей с дефицитом этого фермента появляются стойкая диарея и гипотрофия. Нагрузка лактозой усиливает симптоматику. Безлактозная диета устраняет ее.

В эту же группу входят:

- непереносимость сахарозы-изомальтозы,

- непереносимость лактозы без недостаточности лактазы (биохимия синдрома неизвестна),

- эссенциальная фруктозурия,

- наследственная непереносимость  фруктозы 0 - дефицит фруктозофосфатальдолазы. В этом случае после поступления фруктозы через 30 мин начинается рвота, пот, диарея и даже кома;

- недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы.

На этом мы остановимся, хотя спектр врожденных энзимопатий далеко не исчерпывается  вышеприведенными синдромами.

В некоторых случаях, особенно при нарушении нейро-гуморальной регуляции, воспалении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отравлениях ядами типа монойодацетата и флоридзина, процессы всасывания углеводов также могут нарушены.

Поскольку первой внутриклеточной  реакцией, в которой участвует  глюкоза, является ее фосфорилирование в глюкозофосфат гексокиназой и глюкокиназой, нарушение этого процесса также неблагоприятно сказывается на всасывании углеводов.

Поскольку на прием пищи человек  расходует относительно мало времени, ясно, что уровень глюкозы в  крови должен поддерживаться скорее за счет эндогенного топлива. Действительно, избыток пищевой глюкозы превращается в гликоген, жиры и белки для  покрытия огромных энергетических потребностей организма.

После приема пищи большая часть  глюкозы, метаболизирующейся в печени, превращается в гликоген, который при первой необходимости служит готовым источником глюкозы. Однако общее содержание его в печени довольно ограничено (в среднем 70-100 г) и способно обеспечить потребности организма в глюкозе в течение не более 8-12 часов.

Реакция образования гликогена  зависит от активности гликогенсинтетазы, которая, в свою очередь, находится в обратной в зависимости от внутриклеточного уровня цАМФ. До сих пор нет ясности в вопросе, опосредована ли активность гликогенсинтетазы главным образом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином - первый ее повышает, два остальных - понижают) или субстратом,

т.е. глюкозой. Херс выдвинул гипотезу, согласно которой увеличение концентрации глюкозы в клетке само по себе может повышать активность гликогенсинтетазы.

Снижение синтеза гликогена  отмечается при миастении, гипоксии, тогда как повышенный распад наблюдается  при охлаждении, перегревании, боли, судорогах, эмоциональном стрессе. Выделяют т.н. агликогеноз . - наследственное заболевание, вызванное дефектом гликогенсинтетазы. В печени почти или полностью отсутствует гликоген, выражена гипогликемия. Характерный симптом - судороги, обычно по утрам.

Следует сказать, что гликогенолиз контролируется ферментом фосфорилазой, которая, подобно гликогенсинтетазе, существует в неактивной форме и должна активироваться. Механизмы этой активации подобны ранее изложенным. Важно помнить, что гликогенолиз в печени и мышечной ткани приводит к образованию различных продуктов, а именно: в печени - к образованию свободной глюкозы, в мышцах - к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюкозофосфат не может превращаться в глюкозу, а вступает на гликолитический путь.

Еще раз хочу подчеркнуть, что гликогенолиз может рассматриваться как адекватное средство адаптации только к острым потребностям организма в глюкозе. Судите сами, полный гликогенолиз мог бы обеспечить поступление в кровь не более 60 г глюкозы, или всего 240 кал. В условиях длительного дефицита глюкозы (голодание, нарушение реабсорбции глюкозы в почках, диабет) в ход идет другой,более продолжительный механизм - глюконеогенез, с которым вы подробно знакомились в курсе биохимии. Как правило, глюконеогенез сопровождается быстрым поступлением новообразованной глюкозы в кровь за счет "гипертрофии" глюкозофосфатазы. Единственной другой тканью, в которой возможен глюконеогенез и превращение глюкозофосфата в глюкозу, является корковый слой почек.

Особую группу представляют болезни  накопления гликогена, или 2гликогенозы 0.В основе этой патологии лежит  энзимдефект, который проявляется необычной структурой гликогена или его иэбыточным накоплением. Наиболее часто встречаются 6 типов гликогенозов, о которых мы вкратце и поговорим.

Тип I (гликогеноз Гирке) - следствие дефицита глюкозофосфатазы.Встречается наиболее часто,проявляется гипогликемией, накоплением гликогена в печени и почках, ацидозом (за счет накопления лактата) и гепатоспленомегалией.Больные отличаются малым ростом.

Тип II (гликогеноз Помпе) - обусловлен дефектом кислой альфа-1,4-глюкозидазы.Отличается от других гликогенозов тем, что дефектным становится лизосомальный фермент. Проявляется генерализованным накоплением гликогена, поражением печени, почек, нервной системы, гипертрофией миокарда. Болезнь быстро прогрессирует и никакое лечение не в сосоянии предотвратить смерть больного.

III тип (лимитдекстриноз, болезнь Кори, Болезнь Форбса) - вызывается дефицитом амило-1,6-гликозидазы. Больным свойственны гепатомегалия, мышечная, слабость, гипогликемия натощак, "кукольное личико". Течение относительно доброкачественное.

IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена) - редко встречающаяся тяжелая форма гликогенозов. Для нее характерен цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью, развивающийся в грудном возрасте. Отложение гликогена генерализованное, гликоген структурно изменен с очень длинными наружными ветвями. До сих пор не предложено никакого лечения, кроме симптоматического.

V тип (недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла) вызван дефицитом фосфорилазы, активирующей бета-киназу в мышцах и печени. Интересна история этого заболевания. Первый случай был расценен как психосоматическое нарушение. У больного в покое отсутствовали какие бы то ни было симптомы, но даже после умеренной нагрузки возникали боли в мышцах. Первые проявления болезни возникают обычно в 25-30 лет. Печень не поражается, структура гликогена нормальна, нет смертельных исходов, т.к. гамма-амилаза совместно с амило-1,6-гликозидазой расщепляют гликоген до глюкозы.

Единственный признак - миастения, особенно после физической активности.

VI тип (недостаточность печеночного  фосфорилазного комплекса, болезнь Херса) - дефект печеночной фосфорилазы, ведущий и избыточному накоплению нормального гликогена в печени. Отмечают гепатомегалию, легкое замедление темпов роста. Прогноз для жизни хороший, умственное развитие нормальное.

Достаточно редко встречается  гликогеноз VII типа (дефект мышечной фосфофруктокиназы, болезнь Терье) , схожий с болезнь Мак-Ардла и проявляющийся нарастанием уровня лактата и пирувата в крови после мышечной работы.

О нарушении транспорта и утилизации глюкозы мы поговорим позже, когда  будем рассматривать гипо- и гипергликемические состояния.

 

ГИПОГЛИКЕМИЯ 

В норме концентрация глюкозы в  плазме в течение суток колеблется в относительно узких границах (от 3,5 до 5,5 ммоль/л). Однако при некоторых физиологических, а чаще патологических условиях уровень глюкозы может снижаться.

Признаки и симптомы гипогликемии относительно неспецифичны и могут  быть спутаны с другими органическими  нарушениями. Проблему еще больше усложняет  отсутствие единого мнения в отношении  точной нижней границы нормы сахара в крови. Гипогликемию легче определить в клинических понятиях, чем в  количественных терминах. она представляет собой снижение уровня глюкозы плазмы до таких значений, когда появляются клинические симптомы, исчезающие после нормолизации снижения глюкозы. Скорость развития гипогликемии зависит от пола больного, быстроты снижения уровня глюкозы, исходного содержания глюкозы.

В среднем принято считать, что  гипогликемия развивается при снижении уровня глюкозы до 2,5-3,0 ммоль/л.

Предпринимались различные попытки  классифицировать гипогликемию, породившие массу стратификаций как простых, так и очень громоздких.

Мы предлагаем вам наиболее удобную, основанную на характеристике условий, в которых развивает гипогликемия. С этих позиций можно выделить 3 основные виды гипогликемий:

I - гипогликемия натощак:

а) инсулинпродуцирующая опухоль бета-клеток;

б) гипогликемия поврежденных с кетозом.

II - гипогликемия после еды:

а) спонтанная реактивная гипогликемия;

б) ранние стадии сахарного диабета.

III - индуцированная гипогликемия:

а) алкогольная гипогликемия;

б) передозировка инсулина.

Гипогликемия натощак характеризуется  неэффективностью поддержания нормального  уровня глюкозы в условиях воздержания от пищи.

В состоянии натощак глюкоза  в организме человека потребляется почти исключительно мозгом. Небольшие  количества ее потребляются также форменными элементами крови. Совершенно иная ситуация складывается в инсулинзависимых тканях, таких, как мышцы и жировая ткань, которые практических не потребляют глюкозу при голодании,