Противоопухолевый иммунитет

Упомянутые публикации, в которых описаны наиболее известные и подробно задокументированные случаи масштабного применения аутовакцин, подводят итог исследованиям и разработкам последнего десятилетия. Между тем, в научно-исследовательских учреждениях Украины, в первую очередь в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого, исследования, направленные на создание аутовакцин, проводятся уже более 20 лет, а первые данные о результатах использования таких вакцин в клинической практике получены еще в начале 80-х годов.

Приоритет в этой области принадлежит профессору Д.Г. Затуле и его ученикам. Их версия действенной аутовакцины связана прежде всего с выбором адъюванта, усиливающего иммунный ответ. В результате изучения свойств различных микроорганизмов в качестве такого адъюванта был выбран Bacillus mesentericus AB-56. Работы, выполненные Д.Г. Затулой, позволили установить наличие у этого микроорганизма свойств противоопухолевого антибиотика. Дальнейшие исследования подтвердили правильность этого выбора. В. mesentericus AB-56 успешно культивировали на субстратах, содержащих опухолевую ткань, а адъювантный фактор, предназначенный для обработки опухолевого материала, выделяли из его культуральной среды. Этот фактор представляет собой белок с выраженной иммуногенной активностью: он вызывает агглютинацию и гибель опухолевых клеток, а также повышает иммуногенность ассоциированных с опухолью антигенов.

В результате применения изготовленной таким путем вакцины стимулируется активность механизмов противоопухолевого иммунитета: возрастают активность натуральных киллеров и специфических Т-лимфоцитов, а также уровень комплементзависимых цитотоксических антител, отмечается общая активизация иммунной системы, повышается пролиферативный индекс центральных (вилочковая железа) и периферических (лимфоузлы, селезенка) органов иммунитета, что указывает на вовлечение в иммунный процесс мононуклеарных фагоцитов (дендритных клеток) с последующей стимуляцией лимфоидной ткани. Вакцинация в послеоперационный период подавляет жизнеспособность оставшихся опухолевых клеток и таким путем предотвращает или замедляет развитие метастазов и рецидивов.

В результате экспериментальных исследований, проводившихся на протяжении ряда лет в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии, создана и предложена для клинических испытаний противоопухолевая вакцина первого поколения. Основная часть клинических испытаний проведена в клиниках Института онкологии АМН Украины, а детальное изучение параметров вакцинации и независимая оценка полученных данных — на базе Российского онкологического центра (г. Москва). Результаты полностью подтвердили высокую эффективность вакцины. Следует подчеркнуть, что исследования на этапе клинической апробации осуществлялись с использованием метода рандомизации, что позволило исключить субъективный фактор при оценке результатов. Новизна и эффективность нового метода лечения подтверждены патентом Украины как способ получения оригинальной противоопухолевой вакцины.

В настоящее время параллельно проводятся экспериментальные исследования и клинические испытания вакцин второго и третьего поколений, обладающих более высоким иммуногенным потенциалом и безопасных в применении, совершенствуются способы их получения и изготовления.

К настоящему времени собран большой материал, подтверждающий эффективность применения вакцины при опухолевых заболеваниях с различными локализациями и стадиями процесса.

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы.

Применение вакцинотерапии повышает качество и улучшает перспективы лечения онкологических больных: снижает вероятность развития рецидивов и появления метастазов заболевания, увеличивает продолжительность жизни больных.

Оригинальная вакцина, созданная в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии, по уровню эффективности и безопасности применения соответствует мировым стандартам специфической иммунотерапии опухолей.

Иммунотерапия рака стоит на пороге важных открытий, включая создание новых вакцин с использованием инфекционных (бактериальных и вирусных) факторов, имеющих сродство с определенными видами ткани или общность с этиологическими факторами развития предопухолевых заболеваний (вирус папилломатоза человека — для рака шейки матки, вирус Эпштейна-Барр — для лимфом, вирусы гепатитов С и В — для рака печени, антигены Helicobacter pylori — для рака желудка).

Перспективы создания новых классов противоопухолевых вакцин

Перспективность этого направления была предсказана многими исследованиями и гипотезой Д.Г. Затулы об общности микробных и опухолевых антигенов и возможности практического использования этой закономерности. Эти предпосылки послужили основанием и для создания описанной выше аутовакцины, применение которой отнюдь не исчерпывает проблему, но является действенным шагом, способствующим повышению эффективности профилактики и лечения онкологических заболеваний.

Отдельное направление иммунотерапии опухолей развивается на основе прямой ДНК-вакцинации, главным моментом которой является использование плазмидных ДНК, способных к репликации под контролем эукариотических промоторов. Введенная ДНК не интегрируется с геномом, а существует в виде эписомы длительное время. Усиление синтеза белков, в том числе молекул главного комплекса гистосовместимости 1 класса, цитокинов после введения соответствующих генов способствует индукции клеточного противоопухолевого иммунитета. Мишенями для противоопухолевого иммунного ответа могут служить гликолипиды, гликопротеиды, антигены дифференцировки (MAGE, тирозиназа, Melan-A, gp 75), продукты онкогенов и другие, синтез которых запускается введением соответствующих последовательностей ДНК. Разработан ряд способов внедрения ДНК в клетку: баллистический метод, при котором микрошариками золота, покрытыми ДНК, бомбардируется поверхность клеток; метод электропорации, введение ДНК тонкой иголкой внутрикожно или методом скарификации при лечении больных с меланомой и другими опухолями кожи. ДНК может вводиться в составе катионных или pH-зависимых липосом, а также в составе рекомбинантных вирусов.

Новый класс специфических противоопухолевых вакцин разрабатывается на основе идиотипических детерминант иммуноглобулинов. Основной функциональной особенностью этих детерминант иммуноглобулинов является их способность индуцировать образование антител против антигена, использованного для иммунизации. Клетками-мишенями для антиидиотипических антител (АIАT) могут быть не только В-лимфоциты, имеющие иммуноглобулиновые рецепторы определенной специфичности, но и регуляторные Т-лимфоциты.

Установление факта, что антигенпредставляющие клетки играют важную роль не только в презентации, но и в превращении конформационного эпитопа в линейный, привело к экспериментам, в которых эти клетки, «нагруженные» опухолевыми антигенами, используют в качестве противоопухолевых вакцин.

Большие надежды возлагаются на иммунотерапию больных со злокачественными опухолями при помощи адаптивного переноса дендритных клеток (ДК), которые способны инициировать специфический противоопухолевый иммунный ответ, опосредованный цитотоксическими лимфоцитами. Уникальность функции ДК определяется их способностью к интернализации, процессингу и презентации антигенов наивным Т-лимфоцитам, то есть клеткам, ранее не подвергавшимся воздействию данного антигена. Этой способностью не обладают другие антигенпредставляющие клетки, такие как макрофаги или В-лимфоциты. Обычно зрелые ДК получают in vitro из CD34+ костномозговых предшественников или популяции моноцитов периферической крови. В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности адаптивного переноса нагруженных опухолевыми антигенами ДК при метастазирующей меланоме, неходжкинской лимфоме и раке различных локализаций.

В заключение следует отметить, что, хотя перспективность использования противоопухолевых вакцин в онкологии можно считать установленной, их внедрение в клиническую практику ограничивается высокой стоимостью, а также довольно сложной технологией изготовления, требующей высококвалифицированного персонала и соответствующего оснащения. Можно надеяться, что разработка новых методов и совершенствование существующих технологий получения противоопухолевых вакцин позволят уже в ближайшее время использовать их в качестве доступного метода лечения онкологических больных.

Литература

Интернет

Гриневич Ю. А., Фильчаков Ф. В. Адаптивная иммунотерапия и ее влияние на эффективность лечения больных онкологического профиля // Онкология, 2003, т.5, №2, с. 90-95.

Дейчман Г.И. Естественный отбор и ранние изменения фенотипа опухолевых клеток in vivo: приобретение новых механизмов защиты // Биохимия, 2000, № 65, с. 92-111.

Затула Д.Г. Микроорганизмы, рак и противоопухолевый иммунитет. К., Наукова думка, 1985, 213 с.

Модуляция иммуногенной активности опухолевых клеток с помощью продуктов метаболизма Вас. mesentericus AB-56 / Потебня Г.П., Семерников В.А., Хуторной С.В. и др. // Экспериментальная онкология, 1999, № 3, с. 175-180.

Москалева Е.Ю., Северин С. Е. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использованием дендритных клеток человека // Иммунология, 2002, т.23, №1, с. 8-15.

Потебня Г.П., Лисовенко Г.С., Ялкут С.И. Противоопухолевые аутовакцины: перспективы применения // Доктор, 2002, №2.