Противосудорожные препараты

Судороги – приступообразные непроизвольные сокращения скелетной мускулатуры. Они могут быть симптомами ряда заболеваний (менингит, энцефалит, черепно-мозговые травмы, эпилепсия, отек мозга и другие) или результатом вторичных изменений в центральной нервной системе, возникающих после общих инфекций и отравлений, при нарушении обмена веществ, в частности, при дефиците витамина В6, недостатке кальция и так далее. Часто судороги связаны с систематическим переутомлением мышц, например, у спортсменов, машинисток, скрипачей. Судороги иногда возникают у здоровых людей при купании в холодной воде или во время ночного сна.В качестве противосудорожных средств применяются лекарства различных фармакологических групп (барбитураты, транквилизаторы), которые ослабляют процессы возбуждения или усиливают процессы торможения в центральной нервной системе, а также специальные противосудорожные препараты, назначаемые при эпилепсии, болезни Паркинсона, паркинсонизме, тиках и других заболеваниях.Противосудорожные средства предупреждают или устраняют повышенный тонус скелетных мышц.Болезнь Паркинсона, или дрожательный паралич – хроническое, медленно прогрессирующее заболевание, которое обусловлено поражением одного из отделов головного мозга (так называемой экстрапирамидной системы). Причину поражения, как правило, установить не удается.Сходную симптоматику (снижение общей двигательной активности, замедленность движений, дрожание, повышение мышечного тонуса) имеет паркинсонизм, при котором также страдает экстрапирамидная система. Паркинсонизм может быть следствием перенесенного энцефалита, атеросклероза сосудов головного мозга, черепно-мозговой травмы, хронического отравления марганцем, угарным газом, свинцом и сероуглеродом, приема некоторых лекарств (хлорпромазин, галоперидол, резерпин и другие). При обоих заболеваниях в центральной нервной системе повышается количество ацетилхолина и снижается – дофамина. Поэтому больных лечат средствами, повышающими активность структур мозга, в которых нейромедиатором является дофамин, или блокирующими центральные эффекты ацетилхолина.К лекарствам первой группы относятся леводопа, амантадин, бромокриптин, которые либо стимулируют рецепторы дофамина в центральной нервной системе, либо увеличивают концентрацию его в тканях мозга (повышают образование или препятствуют разрушению дофамина). Использовать в качестве противосудорожного средства сам дофамин не удается, так как он не проникает из крови в мозг (через гематоэнцефалический барьер). Леводопа, напротив, легко проходит через тканевые барьеры и в нейронах превращается в дофамин. Она относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам, однако, леводопа часто вызывает тошноту, рвоту, потерю аппетита, снижение артериального давления при резком изменении положения тела из горизонтального в вертикальное (ортостатическую гипотензию), сердечные аритмии. Большинство этих побочных эффектов связано с образованием дофамина из леводопы в периферических тканях. Вероятность их возникновения можно снизить, если применить в сочетании с леводопой вещества, тормозящие превращение леводопы в дофамин, но не проникающие через гематоэнцефалический барьер, то есть действующие на периферии. Такими веществами-ингибиторами являются бенсеразид и карбидопа, и их часто сочетают с леводопой в одной лекарственной форме.Накоплению дофамина в центральной нервной системе способствуют средства, избирательно блокирующие фермент моноаминоксидазу (МАО), например, селегилин. Как мы уже упоминали, под действием МАО типа В дофамин подвергается окислению (распаду). Поэтому блокада МАО приводит к увеличению концентрации дофамина в мозге. На этом основано применение селегилина в качестве противопаркинсонического средства.Вторая группа противопаркинсонических средств, блокирующих центральное действие ацетилхолина, менее представительна. К ней относятся тригексифенидил и дифенилтропин, которые угнетают не только центральные, но и периферические холинорецепторы. Эти вещества будут упоминаться и в следующей главе, посвященной лекарствам, влияющим на вегетативную нервную систему. С воздействием на периферические холинорецепторы связаны многие побочные эффекты этих лекарств: сухость слизистой оболочки полости рта, учащенное сердцебиение, нарушение аккомодации глаза и другие.Если мы снова обратимся к рисунку 3.1.1, то увидим, что действие леводопы направлено на синтез медиатора (точка 2), амантадина и бромокриптина – на стимулирование дофаминовых рецепторов (точка 8), селегилина – препятствует разрушению нейромедиатора (точка 4), холиноблокаторов – экранирование рецепторов (то есть снова точка 8).Все вышеперечисленные противопаркинсонические лекарства не являются средствами этиотропной терапии, то есть они не устраняют причину заболевания (о которой во многих случаях врачи ничего и не знают). Они лишь устраняют или облегчают симптомы заболевания (симптоматическая терапия), поэтому их воздействие сохраняется только на время применения.К противосудорожным относятся также средства, применяемые для лечения эпилепсии. Эпилепсия – заболевание, при котором, наряду с судорожными и другими припадками, развиваются весьма характерные изменения личности: агрессивность или боязливость, многословность, назойливое стремление поучать или давать советы, мнительность и так далее. Чаще всего эпилепсия возникает в детском и подростковом возрасте, она может быть следствием органических поражений головного мозга (опухолей, травм, сифилиса центральной нервной системы, сосудистых заболеваний). В США примерно 1% населения страдает эпилепсией, и она является вторым по частоте возникновения неврологическим заболеванием после инсульта.До появления противосудорожных средств эпилепсию лечили травами и животными экстрактами, с помощью банок или даже вскрытием (трепанацией) черепа. В 1857 году впервые для лечения эпилепсии успешно применили калия бромид, в 1912 году – фенобарбитал, а в 1938 году – фенитоин. Сейчас в России используют около 30 препаратов.Периодическое возникновение судорог при эпилепсии является результатом нарушения функционирования нейронов мозга, что приводит к формированию патологического эпилептического очага. Большинство известных к настоящему времени противоэпилептических средств снижает возбудимость нейронов эпилептического очага. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих медиаторов, уменьшением содержания тормозящих нейромедиаторов, а также нарушением проницаемости клеточных мембран для ионов (натрия и других).Известны три наиболее вероятных механизма действия противоэпилептических средств.1. Стимулирование ГАМК-рецепторов. Напомним, что гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – основной эндогенный центральный тормозной медиатор, поэтому стимулирование ГАМК-рецепторов приводит к усилению тормозящего влияния ГАМК на центральную нервную систему и угнетению активности нейронов. Так действуют фенобарбитал, бензодиазепины – клоназепам, диазепам и лоразепам, вальпроевая кислота и вальпроат натрия, вигабатрин.2. Блокирование рецепторов глутамата или уменьшение его высвобождения из пресинаптических окончаний (ламотриджин). Поскольку глутамат является возбуждающим медиатором, блокада его рецепторов или уменьшение количества приводят к снижению возбудимости нейронов.3. Блокирование ионных каналов (натриевых, калиевых) в нервных клетках, что затрудняет синаптическую передачу сигнала и ограничивает распространение судорожной активности (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота и вальпроат натрия).Следует заметить, что один и тот же препарат может иметь несколько механизмов действия.Обилие препаратов для лечения эпилепсии объясняется многообразием проявлений этой болезни. Ведь даже эпилептические судороги могут быть нескольких видов, и механизмы их возникновения также различны. Тем не менее, до создания идеального противоэпилептического средства еще далеко. Вот краткий перечень требований, которым оно должно соответствовать: высокая активность и большая продолжительность действия, чтобы надолго предотвратить приступы, эффективность при разных видах эпилепсии, так как нередко встречаются смешанные формы болезни, отсутствие успокаивающих, снотворных, аллергических и других свойств (эти вещества принимают в течение нескольких месяцев и даже лет), неспособность накапливаться, вызывать привыкание и лекарственную зависимость. А, например, фенобарбитал даже в малых дозах может вызывать сонливость, заторможенность, он способен накапливаться в организме и вызывать привыкание. Фенитоин, как более избирательно действующее вещество, предупреждая развитие судорог, не оказывает общего угнетающего действия на центральную нервную систему, но, к сожалению, при его приеме могут появиться головокружение, дрожание тела или его частей, непроизвольные движения глаз, двоение в глазах, тошнота, рвота и другие побочные эффекты. Карбамазепин, получивший широкое распространение при лечении различных форм эпилепсии, так же как и фенитоин, блокирует натриевые каналы в клетке. Преимуществом его является положительное воздействие на психику: улучшается настроение, повышается активность и общительность пациентов, а это облегчает их социальную и профессиональную реабилитацию. Но и этот препарат имеет недостатки. В начале лечения карбамазепин может нарушать пищеварение, вызывать головную боль, головокружение, сонливость, угнетать психомоторные реакции. В этой связи его не рекомендуют назначать водителям, операторам машин и людям аналогичных профессий. При приеме препарата необходимо проведение регулярных анализов крови, так как возможно уменьшение числа лейкоцитов или тромбоцитов в крови. Даже вальпроевая кислота, побочные действия которой немногочисленны и слабо выражены, усиливает нежелательные свойства других противоэпилептических средств.Отрицательные воздействия противоэпилептических лекарств, как правило, связаны с общим угнетением межнейронной передачи импульсов в центральной и периферической нервной системе, которое обусловлено недостаточной избирательностью действия препаратов.Роль врача при лечении эпилепсии особенно возрастает, потому что только специалист может назначить необходимое средство с учетом всех факторов: спектра действия, побочных эффектов, формы болезни и типа судорог.Противосудорожные средства — лекарственные препараты, способные предупреждать или купировать приступы судорог различного происхождения. В настоящее время термин противосудорожные средства обычно применяют в отношении препаратов, используемых для предупреждения различных проявлений эпилепсии (противоэпилептические средства).К противосудорожным средствам относятся гексамидин (см.), дифенин (см.), триметин (см.), фенакон (см.), хлоракон (см.), фенобарбитал (см.), бензонал (см.).Противосудорожные средства (за исключением фенобарбитала) избирательно подавляют судорожные реакции, не оказывая общего угнетающего влияния на центральную нервную систему и не вызывая снотворного эффекта.В зависимости от клинических проявлений эпилепсии назначают разные противосудорожные средства. Для предупреждения больших припадков применяют фенобарбитал, бензонал, гексамидин, дифенин, хлоракон. Триметин эффективен для предупреждения малых припадков. Нередко для лечения эпилепсии рационально комбинированное применение нескольких противосудорожных средств (одновременно или последовательно). Лечение противосудорожными средствами ведут длительно, в течение многих месяцев. Поэтому нередки различные побочные эффекты, связанные с приемом противосудорожных средств (см. статьи об отдельных противосудорожных средствах). Лечение дифенином, гексамидином, хлораконом, триметином противопоказано при нарушениях функций печени, почек и кроветворных органов. Триметин противопоказан также при заболеваниях зрительного нерва. Противосудорожные средства применяют с целью предупреждения эпилептического статуса; для его купирования используют гексенал, сульфат магния (парэнтерально) или хлоралгидрат, барбитал-натрий в клизмах.Противосудорожные средства (синоним антиконвульсивные средства) — лекарственные вещества, способные предупреждать развитие судорожных припадков различной этиологии. Строго говоря, термином противосудорожные средства  должны обозначаться только вещества, применяемые для лечения различных форм эпилепсии, поэтому более правильно называть эту группу препаратов «противоэпилептические средства».Предупреждение судорог или устранение уже развившегося припадка может быть достигнуто также и при помощи других нейротропных веществ успокаивающего типа (наркотические средства, барбитураты, хлоралгидрат), однако у П. с. эффект достигается без сопутствующих признаков угнетения ЦНС, т. е. действие П. с. избирательное. В химическом отношении современные П. с. представлены барбитуратами, производными гидантоина, диоксогексагидропиримидина, ?-хлорпропионамида, оксазолидин-2,4-диона, сукцинимида, фенилацетилмочевины. В основе классификации современных П. с. лежит их химическое строение (табл. 1).Противосудорожные средства  обладают способностью предупреждать в эксперименте на животных судороги, обусловленные электрическим раздражением или введением химических веществ (чаще всего коразола). Избирательность этого эффекта у отдельных представителей П. с. выражена различно. Для одних веществ характерна приблизительно одинаковая активность по отношению к экспериментальным судорогам того или иного происхождения, например у фенобарбитала (см.), гексамидина (см.), хлоракона (см.), фенакона (см.), фенацемида. И в клинической практике эти препараты зарекомендовали себя как П. с. широкого действия, эффективные при разных, в том числе смешанных формах эпилепсии. Другие препараты отличаются заметной избирательностью эффекта. Так, в отношении электрошока наиболее эффективен дифенин (см.), коразоловых судорог — триметин (см.), эпимид. Аналогичным образом эти П. с. находят и в клинике преимущественно узко направленное применение: дифенин — главным образом при больших припадках, а триметин и близкий к нему по действию эпимид — лишь при малых. Таким образом, активность по экспериментальным тестам с электрошоком и коразолом позволяет в какой-то мере предсказать область клинического применения нового препарата. Важным признаком является также седативное действие, ясно выраженное у фенобарбитала, слабо проявляющееся у хлоракона, триметина и полностью отсутствующее у дифенина. Как правило, если у больного появляются признаки седативного действия (апатия, сонливость), это указывает на передозировку препарата.Механизм действия противосудорожных средств  не вполне ясен. Можно полагать, что в осуществлении противосудорожного эффекта играет роль повышение порога возбудимости нервной ткани, возникающее под влиянием некоторых веществ (фенобарбитал). Однако известно, что дифенин не вызывает повышения упомянутого порога. Возможно, механизм действия дифенина связан с изменением баланса электролитов на уровне мембраны нервной клетки, что влечет за собой затруднение распространения судорожных электрических разрядов по веществу мозга. Противоэпилептическое действие триметина связывают с его угнетающим влиянием на подкорковые структуры мозга.Применение П. с. при эпилепсии является в большинстве случаев лишь одним из компонентов всего комплекса лечебных мероприятий. Назначают П. с. обычно внутрь (при эпилептическом статусе прибегают к внутривенному или ректальному введению).Лечение длительное и в каждом случае требует индивидуального подбора препарата и дозы. Чаще всего проводят комбинированное лечение. Используют комбинации из различных по действию противосудорожных средств, например дифенин и триметин (при смешанной форме с большими и малыми припадками), гексамидин и хлоракон (при дисфорической форме с наклонностью к аффективным вспышкам, агрессии). В других случаях прибегают к сочетанию П. с. с препаратами, оказывающими благоприятное, но неспецифическое воздействие на течение заболевания, например диакарбом (см.), влияющим на кислотно-щелочной и водный баланс, бурой, сернокислым магнием (см.), мерку-залом (см.). Противосудорожные средства  хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и подвергаются окислению в печени, постепенно утрачивая липоидофильность и приобретая гидрофильные свойства. Продукты окисления П. с. (для веществ, содержащих фенильную группу, это п-оксифенилпроизводные) противосудорожным действием, как правило, не обладают. Конечные метаболиты П. с. выводятся из организма почками в виде растворимых в воде парных соединений с серной или глюкуроновой кислотой.Для лечения больших припадков эпилепсии применяют фенобарбитал (нередко в сочетании с кофеином для снятия седативного эффекта), бензонал (см.), дифенин и триантоин, гексамидин, хлоракон. Дифенин наиболее эффективен у больных с большими припадками, психически сохранных или с незначительными дефектами психики. Применяется также для лечения психомоторных припадков. Близкий к нему по строению триантоин показан в тех же случаях, что и дифенин, но, в отличие от последнего, обладает умеренным седативным действием. При назначении гексамидина, особенно больным, ранее получавшим фенобарбитал, следует учитывать отсутствие у него седативно-снотворного эффекта, присущего барбитуратам. Это позволяет увеличить дневную дозу, но перед сном нередко требуется добавление фенобарбитала. Гексамидин показан главным образом при судорожных формах эпилепсии, причем наибольший терапевтический эффект достигается в случаях с частыми припадками. Улучшаются психическая деятельность и настроение больных, повышается активность. В большинстве случаев гексамидин применяют в комбинации с другими П. с.Хлоракон наиболее эффективен при различных видах атипичных судорожных припадков, а фенакон оказался одним из немногих средств, помогающих при тяжелых психических пароксизмах, проявляющихся сумеречным состоянием с агрессией, страхами и расстройствами настроения. В подобных случаях, но с большими ограничениями из-за крайне высокой токсичности применяют также фенацемид (фенурон). При малых припадках эффективными являются немногие из противосудорожных средств, главным образом триметин и эпимид. Оба вещества используются преимущественно у детей. При выборе того или другого препарата необходимо руководствоваться не только избирательностью его действия при данной форме эпилепсии, но также и знанием эквивалентных доз этого препарата по отношению к эффективным дозам других П. с. Для наиболее распространенных П. с. соответствующие соотношения описаны Е. С. Ремезовой (табл. 2).Правильное представление об эквиэффективных дозах П. с. позволяет избежать тяжелых обострений заболевания, возникающих при отмене или уменьшении дозы одного вещества для замены его другим. Для лечения эпилептического статуса большинство П. с. не пригодно в связи с плохой растворимостью в воде и невозможностью парэнтерального введения. В этом случае рекомендуют использовать гексенал (см.). В качестве дополнительных средств применяют комбинацию хлоралгидрата (15—20 мл 6% раствора) с барбитал-натрием (0,5—0,7 г в 30—40 мл дистиллированной воды); растворы готовят перед употреблением и вводят ректально после очистительной клизмы. Иногда назначают внутривенно сульфат магния (10 мл 25% раствора) вместе с бромидом натрия (10— 15 мл 10% раствора).Противосудорожные средства  широко применяют для лечения эпилепсии в детской практике, при этом дозы назначаются в зависимости от возраста ребенка.Побочные явления во время лечения П. с. встречаются относительно часто, что связано с длительным применением этих веществ. Головокружение, головные боли, вялость, сонливость, тошнота,— как правило, признаки передозировки препарата и с уменьшением дозы исчезают. Более серьезные побочные явления — кожные сыпи, нарушения со стороны паренхиматозных органов, поражение кроветворной функции (лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия со смертельным исходом). Наиболее опасны в этом отношении триметин и фенацемид. Для некоторых П. с. характерны такие своеобразные побочные эффекты, как светобоязнь (триметин), гиперпластический гингивит (производные гидантоина).