Для своей жизнедеятельность  организм постоянно нуждается в введении  различных веществ из окружающей среды.  Основная масса этих веществ в составе пищи поступает в  желудочно-кишечный тракт,  где и происходит их расщепление и последующее всасывание. Эти вещества могут иметь кислую и щелочную  природу, обладать  биологической активностью,  иметь антигенные свойства, наконец, быть токсическими. В процессе расщепление многих веществ  образуются токсические промежуточные продукты. Тем самым,  непосредственное поступление этих веществ  в общий кровоток привело бы к серьезным последствиям.  По сути между желудочно-кишечным  трактом  и  внутренней средой - системой крови, лимфы и тканевой жидкости, находится печень - гепато-билиарной система.  Именно здесь и происходит основная  часть биохимических процессов,  направленных на поддержание постоянства внутренней среды.  Печень выполняет многообразные функции, поэтому нарушение ее деятельности влечет за собой ряд патологических изменений в  организме.  При патологии печени,  с одной стороны, нарушается пищеварение, развивается интоксикация, изменяется сосудистый тонус, снижается свертываемость крови, нарушается кроветворение, иммунологическая реактивность.  С другой стороны, различные заболевания,  связанные с инфекционно-токсическими факторами, нарушениями диеты, приводят к развитию патологии печени.  Поэтому знания причин,  вызывающих патологию печени, патологических процессов, протекающих в ней, необходимо, чтобы  правильно оценить и предвидеть все многообразие изменений, наступающих в организме при заболеваниях печени.

ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Схематически  можно  выделить следующие основные функции печени:

1.Белковый обмен.

2.Углеводный  обмен.

3.Липидный обмен.

4.Обмен витаминов.

5.Водный и  минеральный обмен.

6.Обмен желчных  кислот и желчеобразование.

7.Пигментный  обмен.

8.Обмен гормонов.

9.Детоксицирующая  функция.

БЕЛКОВЫЙ  ОБМЕH

Участие печени в белковом обмене включает  в  себя  ряд функций:

1. Синтез белка.

2. Распад белка.

3. Переаминирование и  дезаминирование аминокислот.

4. Образование мочевины, глютамина и креатина.

5. Специфический обмен некоторых аминокислот.

Синтез белков осуществляется,  прежде всего, из свободных  аминокислот, которые поступают  в обменный фонд печени из трех  источников:

1) экзогенные  свободные  аминокислоты,  поступающие  с кровью воротной вены из кишечника;

2) эндогенные  свободные аминокислоты и другие продукты эндогенного белкового распада;

3) аминокислоты,  образующиеся в процессе обмена из углеводов и жирных кислот. 

У взрослых людей  с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и неосинтезу.  Из них белки мускулатуры составляют 53%  и белки печени 20%.  После мускулатуры печень - орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г.  белка,  из которых 12 г. относятся к альбумину.

В печени синтезируются  все альбумины,  90% альфа1-гло-булинов (альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-ан-титрипсин  ),  75%  альфа2-макроглобулинов  ( церулоплазмин, альфа2-антитромбин,  альфа2-макроглобулин) и 50% бета-глобулинов (гемопексин,  трансферин,  вета2-микроглобулин, значительное количество липопротеидов ).  В  условиях  патологии печень может синтезировать и гамма-глобулины.  Кроме того, печень синтезирует большое количество про-коагулянтов (фибриноген, протромбин, проконвертин, проакцелерин и антигемофильные факторы).

Поддержание постоянного  аминокислотного состава  крови также  является одной из основных функций печени. В случае недостатка какой либо аминокислоты с помощью переаминирования  и дезаминирования осуществляется пополнение этого недостатка. Спектр аминокислот, подвозимых в крови портальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку аминокислоты частично могут распадаться до мочевины, частично участвуют в биосинтезе белков или глюкозы,  частично проходит через печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно распадаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и метионин),  в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты  с разветвленной цепью (валин,  лейцин или изолейцин),  кровь печеночной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями,  по сравнению с кровью воротной вены. Аминокислоты  с  разветвленными цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения энергии. Напротив, ароматические аминокислоты,  которые конкурируют  с  аминокислотами  с разветвленными цепями за транспортные системы в гематоэнцефалическом барьере, превращаются в  нейротрансмиттеры. Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования  глютамина  из  глютамата. Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно, для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек. В печени  происходит  обезвоживание аммиака из глютамина через цикл мочевины. Образование мочевины представляет собой  определенную  ступень  обезвреживания мочевины в печени,  поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является необратимым.  Обезвреживание аммиака и  функция  печени  в качестве регулятора величины рН.

Биосинтез мочевины и глютамина представляет  собой  важнейшую возможность обезвреживания аммиака печенью. Синтез мочевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit.Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата посредством глютаминсинтетазы. Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы. Синтез и расщепление глютамина происходит совместно в  глютаминовом  цикле. В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зоне,  в то время как реакция глютаминсинтетазы  глютаминового цикла находится в перивенозной зоне.Поскольку фермент,  определяющий скорость цикла мочевины, локализующегося  перипортально,  карбамилфосфатсинтетаза имеет незначительное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по сравнению с  перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового цикла (Кm=0,3мМ/л),  обезвреживает только при  высоких  концентрациях  аммония  в цикле мочевины. Ионы аммиака,  которые обезвреживаются при токе перипортальной  крови  от  перипортального  в перивенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы  к аммиаку  еще  в  перивенозной зоне печеночного ацинуса. Таким образом,  аммиак в физиологических концентрацией  портальной крови  (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глютамина.  Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами аммония,  также используются ионы бикарбоната и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов  аммония  посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством  изменения  скорости синтеза глютамина - таким образом,  печень обладает функцией стабилизатора величины рН.

При метаболическом  ацидозе в печени понижается скорость синтеза мочевины,  в ней снижается уровень  бикарбоната. Скорость синтеза глютамина в печени повышается,  транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и,  следовательно,  протонов в мочу. При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикарбоната. Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу.

Нарушения метаболизма аминокислот  и синтеза мочевины при болезнях печени.

При острых  и  хронических заболеваниях печени могут  возникать изменения  обмена  аминокислот  и  белков  вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.  Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению  со  здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50%  (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания ароматических аминокислот (тирозин,  фениламин  и  метионин).Понижение  содержания аминокислот с разветвленными аминокислотами (цепями) приводит при хронических заболеваниях  печени к наблюдаемой гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом аминокислот с разветвленными  цепями  на  периферии,  в мускулатуре и жировой ткани и,  следовательно,  к понижению  содержания  этих аминокислот в плазме. Повышение содержания ароматических аминокислот в плазме при хронических заболеваниях печени объясняется уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот,  для триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено.  Поскольку при  хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие  уменьшения  содержания  ферментов цикла мочевины,  таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических аминокислот,  а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле  мочевины. Поскольку  обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждается  морфологически  перипортальный  регион,  что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях  печени  и  наступившей  гипераммониемией,  а также склонностью к развитию метаболического алкалоза. Метаболический  алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие  снижения  потребления   бикарбоната   вследствие уменьшения  скорости синтеза мочевины,  причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной  зоне  печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.  При наличии застойной печени перивенозная зона  печеночного  ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством  синтеза  глютамина. Это  может приводить  к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при  застойной  печени. Таким образом,  изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени  представляют  собой важные  факторы  в  патогенезе  изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.

Нарушения метаболизма белка  при заболеваниях печени.

Изменения белков плазмы при  заболеваниях  печени  могут отражать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку многие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.  Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют пониженный уровень сывороточных альбуминов. Этот уровень может  быть отражением  пониженного запаса альбуминов в плазме,  а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выражением эффекта разбавления. Так,  у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией,  а также с  асцитом  часто  наблюдается нормальный  запас альбумина в плазме и даже повышенный общий альбумин в теле, вследствие повышения экстраваскулярного запаса альбумина. Таким образом, при характеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени  следует  проводить  различие между больными с асцитом и без него.

У больных с  циррозом печени без асцита  гипоальбуминемия обозначает уменьшение синтеза альбуминов,  интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина  всего  тела. Ежедневный синтез  альбумина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до 4 г.

У больных с  циррозом печени с асцитом, несмотря на гипоальбуминемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормальным. Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в плазму может нарушаться коллагеном цирроза,  так что до  89% новосинтезированного  альбумина  непосредственно переходит в асцит и, таким образом, несмотря на нормальный синтез альбумина,  может возникать гипоальбуминемия. По этой причине уровень сывороточного альбумина не находит выражения в производительности синтеза печенью,  вследствие длительного времени полужизни распада альбумина,  которое составляет  около  3-х недель.  Напротив,  определение факторов свертывания в крови является отражением  производительности  синтеза в печени, поскольку время полужизни факторов свертывания очень невелико.

Факторы свертывания:  печень играет важную роль в гемостазе,  поскольку она ответственна за синтез большинства факторов свертывания и за распад фибринолитических факторов. Печень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания 5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нуждаются в  витамине  К.Тяжелые  острые болезни печени могут,  посредством выпадения функции печени, вследствие уменьшения синтеза,  привести к быстрому  падению содержания  факторов свертывания 2,  5,  7 и 10 с удлинением протромбинового времени,  поскольку время полужизни факторов свертывания  лежит  между  2 и 4 днями. Уровень фибриногена в крови,  как правило, не уменьшен. Поскльку для синтеза факторов свертывания 2,  7, 9 и 10 также необходим витамин К, который в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике  всасывается  при  участии желчных кислот и образуется микробами кишечника,  то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилизация содержимого кишечника антибиотиками приводят к нарушениям свертывания вследствие дефицита витамина К.  Введение витамина К устраняет при нормальной функции печени эти нарушения свертывания.

Наряду с  факторами  свертывания  при тяжелых  поражениях печеночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэстеразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме понижены.

Экстрацеллюлярный фибриногенез.  Матрикс - коллаген.

Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса  печени содержит три основные группы макромолекул:

1.  Коллаген;

2.  Протеогликан

3. Гликопротеины

Коллаген представляет  собой  гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином.  Коллаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду,  только  специфические ферменты (коллагеназы) расщепляют коллаген.

В печени  человека  можно выделить  пять  различных типов коллагена,  имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I,  III,  IV,  V,  VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно  треть  всего коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до  30  мг/1мг сырого веса печени,  так что в конечной стадии цирроза печени печень может содержать примерно  15  г коллагена.  Коллагены типа IV, V и VI в нормальной печени человека количественно представляют собой менее значимые  компоненты.  Все типы коллагена находятся, в том или ином количественном выражении,  в области портального факта, в пространстве Дисса и в фибротических фактах печени,  причем гепатоциты,  купферовские  клетки,  клетки  Ито,  эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспалительные клетки способны к синтезу  коллагена.

Фибриногенез: под  фибриногенезом понимают образование соединительной ткани, например, в печени. При всех формах цирроза печени до сих пор  наблюдалось повышенное содержание коллагена. При биосинтезе коллагена внутриклеточно в качестве предстадий  сначала образуется препроколлаген и после отщепления аминокислот получается преколлаген, гидроксилированием остатков лизина или пролина, например, посредством внутриклеточной пролингидроксилазой. Определение активности печеночной пролингидроксилазы в  пунктатах печени применяется для характеристики коллаген-синтетазы,  поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом  коллагена  и активностью этого фермента в легочной ткани. Проколлаген подвергается при  секреции  из  клеток,  а также   внеклеточно, дальнейшим  ферментативным  превращениям посредством проколлагенпептидаз, до того,  как он внеклеточно образует  соответствующие  структуры коллагеновых фибрилл. На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и в  плазме  могут быть образованы проколлагеновые фибриллы. По этой причине производится радиоиммунологическое  определение проколлагеновых  пептидов,  в  особенности,  проколлагеновых пептидов типа 3,  в плазме,  для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.