Технология производства мазей

Желатино-глицериновый гель - состав: желатин (1-3%), глицерин (10-30%). Представляет собой прозрачную, желтоватого цвета массу, легко разжижается при втирании в кожу. Применяется для изготовления защитных мазей, кожных клеев, застывает на коже в виде пленки. Наносится на руки в расплавленном состоянии. Используется при изготовлении таких препаратов, как паста Хиот, паста Унна.

Коллагеновые гели. Коллаген - Collagenum является биоадекватным полимером и представляет собой основной белок соединительной ткани. Получают его из кожи крупного рогатого скота (используют отходы кожевенной промышленности). В концентрации 2-5% при набухании в воде образует вязкие прозрачные гели. Оптимальными реологическими свойствами обладают гели коллагена в концентрации 3%. Достоинства: нетоксичность, всасывается и полностью утилизируется организмом, хорошо высвобождает лекарственные вещества, обладает сорбционной способностью, репаративными свойствами, применяется в технологии мазей для лечения ран. Гели подвержены высыханию. Для предотвращения этого, к ним добавляют до 2% глицерина.

Фитостерин получают из хвойной древесины. Основной компонент: β-стерин. По своему строению он близок к холестерину. Обладает и свойствами холестерина - 1 часть фитостерина способна удерживать до 12 частей воды. Это белая сметанообразная масса, легко наносимая на кожу, хорошо переносится и рекомендуется лицам с чувствительной кожей.

Эфиры целлюлозы. В качестве мазевых основ могут использоваться гели метил-целлюлозы (МЦ) и натрий-карбокси-метил-целлюлозы (Na-КМЦ). Гели МЦ используют в концентрации 4-6%. Состав: МЦ (6), глицерин (20), вода (74). Глицерин добавляют для предотвращения высыхания. Гели МЦ образуют на коже пленки и используются для приготовления защитных мазей, а также их применяют в технологии мазей с цинка оксидом, ихтиолом, салициловой кислотой и проч. Гели Na-КМЦ применяют в концентрации 4-6%. Состав: Na-КМЦ (6), глицерин (10), вода (84). Величина рН = 6,5-8,0, в связи с чем может изменяться и кислая реакция среды эпидермиса.

Достоинства: отсутствие раздражающего и сенсибилизирующего действия, безвредность; возможность использования доя получения сухих мазей-концентратов; обладают мягкой осмотической активностью и используются в мазях для лечения ран.

Недостатки: несовместимы со многими лекарственными веществами (резорцин, танин, йод, соли тяжелых металлов и др.)

Полиэтиленоксиды (ПЭО) - это продукт полимеризации окиси этилена в присутствии щелочи. Различают летучие (ПЭО-400) и твердые (ПЭО-1500; ПЭО-4000). Консистенция зависит от степени полимеризации. В качестве основ для мазей используют сплавы ПЭО-400 и ПЭО-1500. Оптимальными реологическими свойствами обладает сплав в соотношении 8: 12.

Достоинства: индифферентность, устойчивость к действию тепла и света, не нарушают физиологические функции кожи, легко высвобождают ЛВ и обеспечивают их высокую биодоступность.

Недостаток: обезвоживание слизистых оболочек. Обладают высокой осмотической активностью. Наиболее значимы по сравнению со всеми имеющимися полимерами. Используются в мазях для лечения гнойных ран (Левомеколь, Левосин и др.)

Редкосшитые акриловые полимеры (РАП) являются сополимерами акриловой кислоты с полиалкил-полиэфирами многоатомных спиртов. За рубежом они называются карбополы или карбомеры. В России выпускаются под маркой "Ареспол" или "мАРС-06". Образуют вязкие прозрачные однородные гели с максимальной величиной вязкости в интервале рН=5-9. Легко высвобождают лекарственные вещества, обеспечивают их высокую биодоступность. Всасываются через кожу и обеспечивают пролонгированный эффект.

Бентониты (Bentonitum) - природные неорганические полимеры. Относятся к глинистым материалам. Способны образовывать на коже пленку, которая быстро высыхает. Используются в защитных мазях.

Имеют сложный состав - это алюмо-гидро-силикаты, содержат ионы К , Na , Mg , Ca которые способны участвовать в ионообменных реакциях, что позволяет получить системы с заданными свойствами. Бентониты (особенно их натриевые соли) обладают большой набухающей способностью. Получены также полусинтетические 3-этанол-аминовые бентониты.

Достоинства: их большая индифферентность, стабильность, способность поглощать экссудат. Легко высвобождают лекарственное вещество, обеспечивают его всасывание и также могут использоваться для получения сухих мазей-концентратов.

Недостатки: высыхают. Для предотвращения этого вводят до 10% глицерина. Так, известна основа состава: бентонит (13-20%), глицерин (10%), вода (70-77%).

Гели поливинилпиролидона (ПВП) - бесцветный аморфный гигроскопичный порошок, растворимый в воде, глицерине, ПЭО. Водные растворы ПВП изменяют цвет при хранении и подвергаются микробной контаминации. Хорошо смешиваются с ланолином, простыми и сложными эфирами, касторовым маслом, производными целлюлозы и силиконовыми жидкостями. В концентрации до 20% используется для приготовления основ.

Гели поливинилового спирта (ПВС) - порошок белого или желтоватого цвета, не растворимый в этиловом спирте. В воде и глицерине растворим при нагревании. Водные растворы характеризуются высокой вязкостью. Для получения мазей используют 15% гель [11].

Дифильные мазевые основы - мазевые основы, предназначенные для изготовления лекарственных форм, сочетающих в себе свойства гидрофильных и гидрофобных основ.

Это искусственно созданные системы, обладающие одновременно гидрофильными и гидрофобными свойствами. Обязательным компонентом является эмульгатор (ПАВ), который обеспечивает высвобождение и всасывание лекарственных веществ. Дифильные основы способны инкорпорировать как жиро - так и водорастворимые вещества. Обладают мягкой консистенцией и легко распределяются по поверхности кожи и слизистых оболочек. Делятся на 2 группы - абсорбционные и эмульсионные.

При добавлении к абсорбционной основе воды, образуются эмульсионные основы. В зависимости от природы основы, физико-химических свойств ПАВ и величины гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), эмульсионные основы делят на две группы:

1. Эмульсионные основы I рода, типа м/в. Образуются при определённых соотношениях гидрофильных компонентов с ПАВ (ГЛБ=13ч15) и водой. Например, основы, содержащие эмульгаторы твин-80, эмульгатор № 1, мыла одновалентных металлов.

2. Эмульсионные основы II рода типа в/м. Состоят из гидрофобных веществ с ПАВ (ГЛБ=3ч6) и воды. Например: основа Кутумовой: вазелин (6) + эмульгатор Т-2 (1) + вода (3), сплав вазелина с ланолином водным, эмульсионная основа с пентолом: вазелин (38) + Pentholi (2) + вода (60) [11].

Влияние основы на терапевтическую эффективность лекарственного вещества в мазях.

Мазевые основы не являются пассивными носителями лекарственных веществ, а активно влияют на терапевтическое действие мазей. Например, мазь кислоты борной 2% на консистентной эмульсионной основе проявляют такую же терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10% концентрации, приготовленная на вазелине, мазь пенициллина, изготовленная на вазелине не обладает терапевтическим действием, а изготовленная на комбинированной основе вазелин-ланолин водный проявляет выраженным противомикробным действием. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в "петли" молекул коллагена, образует соединение - включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие.

Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию - раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества.

Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

 

 

 

 

         Технологическая схема получения мазей различных типов.

Производство мазей на фармацевтических предприятиях осуществляется в соответствии с техническими регламентами, разработанными на основе научных исследований, и сосредоточено в специальных цехах, оснащенных необходимым оборудованием. Технологический процесс находится под строгим контролем, так как любое отклонение от регламента может привести к снижению к снижению качества выпускаемой продукции.

Технологическая схема производства мазей состоит из следующих стадий:

подготовка производства;

подготовка основы для мазей и лекарственных веществ;

введение лекарственных веществ в основу;

гомогенизация;

стандартизация;

фасовка и упаковка.

На каждой стадии производства осуществляется контроль качества продукции.

 

Подготовка производства ведется согласно требованиям GMP и включает в себя подготовку помещения и оборудования, вентиляционного воздуха, персонала, а также тары и укупорочных материалов.

Подготовка основы для мазей. Основу расплавляют в бочке или баке (в шаре) и перемещают в варочный котел.

 

Если основа состоит из несколько компонентов, плавятся начинают с тугоплавких веществ. При необходимости фильтруют основу через холст или марлю. Лекарственное вещество измельчают просеиванием через сито.

Введение лекарственных веществ в основу. Добавление лекарственных веществ к основе осуществляется в 2-вальцовых смесителях или в реакторах с паровой рубашкой или электрическим обогревом, снабженным тремя мощными мешалками: якорной, лопастной, турбинной, обеспечивающие хорошее перемешивание и перетирание компонентов мази.

Гомогенизация мазей необходима, если при перемешивании не удается получить необходимую степень дисперсности лекарственных веществ. Осуществляется в жерновых мельницах либо валковых мазетерках, а также с помощью РПА.

Стандартизация. Мазь стандартизуют в соответствии с требованиями

ГФ XI (ОФС "Мази"), а также соответствующих ЧФС и ФСП.

Фасовка и хранение. Мази фасуют в стеклянные банки, полиэтиленовые и алюминиевые тубы. Упаковка в тубы производится с помощью турбонабивочных автоматов. Хранят мази в прохладном, защищенном от света месте.

 

Введение лекарственных веществ в мази.

Введение лекарственных веществ в основу проводится в зависимости от их физико-химических свойств.

мазь аппаратура упаковка стандартизация

 

          Введение лекарственных веществ  в мазевую основу

 

В зависимости от способа введения лекарственных веществ и характера распределения их в основ мази классифицируются на:

гомогенные,

суспензионные,

эмульсионные,

комбинированные.

К гомогенным мазям относятся мази-сплавы (сочетание 2-х или нескольких взаиморастворимых компонентов) и мази-растворы (содержащие лекарственные вещества, растворимые в основе).

 

При изготовление мазей расплавляют основу, после чего в полученном расплаве растворяют лекарственные вещества при постоянном перемешивании.

Суспензионные мази, содержат лекарственные вещества, не растворимые в воде и основе, распределяемые в ней по типу суспензии. Лекарственные вещества в мелкоизмельченном состоянии вводят небольшими порциями в расплавленную основу при непрерывно работающей мешалке. Полная гомогенизация достигается пропусканием мази через трехвальцовую мазетерку или через РПА.

Эмульсионные мази характеризуются наличием жидкой дисперсионной фазы, не растворяемой в основе и распределяемой в ней по типу эмульсии (дисперсионная фаза - Н2О2, линетол, глицерин, деготь, жидкость Бурова, а также растворы лекарственных веществ). Для изготовления таких мазей необходимо присутствие эмульгатора, стабилизирующего гетерогенную систему мази. При изготовлении мазей-эмульсий типа м/в эмульгатор растворяют в гидрофобной (лецитин) или водной (мыла одновалентных металлов) фазы. При приготовлении мазей-эмульсий в/м эмульгаторы (воск, ланолин, мыла многовалентных металлов) всегда вводят в гидрофобную фазу. Эмульгирование проводят в смесителях, обеспечивающих необходимую степень дисперсности. Диспергируемую жидкую фазу вводят небольшими порциями и лишь после того, как предыдущая порция будет полностью эмульгирована. Если эмульгируемой жидкости немного, то достаточно тщательного перемешивания непосредственно в реакторе.

Комбинированные мази - наиболее сложные многокомпонентные системы содержащие жидкость и твердый ингредиент, один из которых растворяется в воде, другой в основе, третьи - ни там, ни там. Изготовление суспензионно-эмульсионных и более сложных мазей слагается из следующих стадий:

 

1. приготовления основы;

2. приготовления водной фазы - раствора лекарственных веществ;

3. эмульгирования;

4. введения твердых лекарственных веществ;

5. гомогенизации. Твердые вещества добавляют к готовой эмульсии в реакторе с мешалкой, не прерывая ее работу. Гомогенизацию лучше проводить на трехвальцовой мазетерке.

Аппаратура, используемая в производстве мазей.

Вакуумный реактор - двутельный (трехслойный) пароварочный (элекрообогреваемый) закрытого типа с двигателем, редуктором, рамной мешалкой предназначен для перемешивания и растворения компонентов вязких продуктов (например, расплавленных мазевых основ). Вакуумный реактор представляет собой вертикальный двутельный сосуд с паровой рубашкой и термоизоляцией. Снабжается перемешивающим устройством с рамной мешалкой. Внутренняя колба варочного котла изготавливается из нержавеющей стали. Наружная - сталь 3, нержавеющая сталь. Предусмотрены различные виды крепления аппарата.

 

 Устройство реактора-смесителя.

1-корпус, 2 - крышка, 3,4,5 - мешалки, 6 - паровая рубашка.

Для расплавления основы и ее транспортировки используются специальные устройства, например, электропанель для плавления мазевых основ. Она представляет собой воронку с фильтром и кожухом, снабженную нагревательным элементом, получающую питание от сети переменного тока. Воронка помещается в емкость с основой и плавит ее.

При необходимости основу фильтруют и по обогреваемому трубопроводу переводят в варочный котел или смеситель.