Токсикология

Коллапс вызывают сердечные и сосудистые яды, токсические вещества гипоксического и наркотического действия. В основе патогенеза коллапса лежат такие факторы, как паралич сосудодвигательного центра, расстройство деятельности сердца и ларез капилляров.

Развитие комы характерно для токсического действия наркотиков, нейролептиков, гепатотропных  и нефротоксических веществ, а также ядов, вызывающих гипоксию и резкие сдвиги в ионном балансе. В зависимости от происхождения различают печеночную, почечную (уремическую), гипогликемическую, наркотическую, аноксическую кому с делительными энцефалопатиями и кому с нарушением ионного баланса.

Фаза, непосредственно предшествующая наступлению клинической смерти, называется агонией. Она характерна для смертельных отравлений любыми ядами и характеризуется глубоким нарушением деятельности высших регулирующих центров коры головного мозга и возбуждением бульбарных и спинномозговых центров (С. Н. Голиков, 1973).

Продолжительность экстремального состояния  при отравлениях различными ядами  может колебаться от нескольких минут  до нескольких часов. В общем отмечается следующая закономерность: при отравлениях ядами с очень высокой токсичностью экстремальный период короткий и быстро наступает смерть; в случае отравления веществами с относительно низкой токсичностью даже в дозах, превышающих однократную смертельную, экстремальный период, как правило, растянут. Это обстоятельство, естественно, имеет немаловажное значение для практики, поскольку позволяет иметь более длительный резерв времени, в течение которого можно оказать эффективную медицинскую помощь и спасти жизнь отравленному.

Классификация ядовитых веществ. Огромное количество ядовитых веществ в окружающей среде, естественно, требует их классификации. Приведенные выше классификации ядов по токсичности позволяют оценить лишь потенциальную опасность того или иного вещества, но ничего не дают в отношении информации для выбора средств терапии возникшего отравления. Вполне очевидно, что наибольшую ценность для врача может представить такая классификация ядов, в которой будут отражены как вопросы клиники, так и механизма действия ядов на организм. К сожалению, создание единой классификации ядовитых веществ наталкивается на целый ряд трудностей. Поэтому в литературе можно встретить различные классификации, в основу которых положены разные свойства ядов. Так, можно классифицировать яды по химическому строению, по точке приложения действия на организм, по механизму токсического действия, по клиническим проявлениям интоксикации.

Как видно из приведенного перечня  клинических синдромов, для многих ядовитых веществ весьма характерны определенные патологические реакции, знание которых сразу же дает клиницисту информацию, необходимую для диагностики и выбора средств лечения. Именно клиническая (токсикологическая) классификация принята в военной токсикологии, где общепринято разделение отравляющих веществ на семь следующих групп: нервно-паралитические 0В, общеядовитые 0В, удушающие 0В, кожнонарывные 0В, раздражающие 0В, слезоточивые 0В и психотомиметические вещества.

Распространив принципы указанной  классификации на все ядовитые вещества, можно разделить их на следующие группы.

Судорожные яды, вызывающие судороги центрального происхождения: коразол, цикутотоксин, стрихнин, треморин.

Психотомиметические вещества, в малых  дозах вызывающие расстройство психической  деятельности человека: диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК), буфотенин, псилоцин, псилоцнбин, мескалин, дитран, каннабинол, гармалин и др.

Яды, избирательно поражающие печень и почки:

тетрахлорэтан, четыреххлористый углерод, этилендихлорид (1,2-дихлорэтан), гидразин, диметилгидразин, метилцеллосольв, диоксан, этилен оксид и др.

Почечные яды, избирательно поражающие почки: ртуть, хром, свинец, щавелевая кислота и др.

Кардиотоксические вещества, избирательно поражающие сердце: сердечные гликозиды, аконитин.

Антикоагулянты, нарушающие свертываемость крови: дикумарин и др.

Раздражающие вещества, вызывающие сильнейшее раздражение глаз, носоглотки, органов дыхания: например вещество CS.

Прижигающие яды: едкие щелочи и  кислоты, окислители.

Кожнонарывные яды: иприт (сернистый  и азотистый), люизит.

Яды, угнетающие дыхательный центр: наркотики, снотворные, группа опия, углеводороды.

Гемолитические яды: мышьяковистый  водород, сапонины, змеиный яд.

Яды, вызывающие токсический отек легких: фосген, дифосген, хлор, аммиак и др.

Яды, превращающие гемоглобин в метгемоглобин (метгемоглобинобразователи): анилин, нитроанилин, хлоранилин, нитробензол, динитробензол, диметиланилин, толуидин.

Окись углерода, превращающая гемоглобин в карбоксигемоглобин.

Яды, парализующие дыхательные ферменты тканей: синильная кислота и цианиды.

Яды, парализующие нервно-мышечную передачу на пресинаптическом уровне: ботулинический токсин, гемихолиний.

Яды, парализующие передачу нервных  импульсов по нервам: тетродотоксин.

Нервно-паралитические яды-антихолинэстеразные  вещества: паратион, фосфакол, хлорофос, армин и др.

Яды, угнетающие толовые ферменты: тяжелые металлы.

Яды, нарушающие цикл Кребса: фторацетаты.

Яды, вызывающие рвоту: апоморфин.

Яды. медиаторного действия (синаптические  яды):

а) возбуждающие холинореактивные системы: ацетилхолин, холиномиметики;

б) блокирующие холинореактивные системы: атропин и другие холинолитики, ганглиоблокаторы, кураре и кураре-подобные вещества, кобротоксин;

в) возбуждающие адренореактивные системы: адреналин и др.;

г) блокирующие адренореактивные системы: дигидроэрготамин и др.;

д) ингибиторы моноаминоксидазы: имизин и др.

Гистамин и  антигистаминные  вещества, дипразин, этизин, диазолин, димедрол.

Вполне очевидно, что приведенная  классификация, как и всякая другая, не претендует на всеобъемлющий охват ядовитых веществ. Отнесение яда к той или иной группе условно, поскольку многие вещества обладают многообразным действием на организм. Так, например, в группу судорожных ядов отнесены стрихнин, треморин и несколько других веществ. В то же время хорошо известно, что судороги вызывают и цианиды, и антихолинэстеразные яды, и многие другие вещества. Тем не менее только в клинической картине отравления ядами, фигурирующими в рассматриваемой рубрике, судороги являются ведущим патогенетическим признаком.

О механизме  токсического действия ядовитых соединений.

Под механизмом токсического действия яда понимают ту биохимическую реакцию, в которую он вступает в организме  и результаты которой определяют весь развертывающийся патологический процесс отравления. Вполне очевидно, что выяснение механизма действия ядов относится к важнейшим задачам токсикологии, поскольку только на основе знания интимных сторон действия яда могут быть разработаны наиболее эффективные, антидотные средства борьбы с отравлениями.

Современная токсикологическая наука располагает достаточно полными данными о механизме токсического действия ядов, относящихся к самым различным группам химических веществ. Рассмотрим несколько примеров, иллюстрирующих механизм действия некоторых ядовитых веществ.

Установлено, что в основе механизма  действия синильной кислоты и  цианидов лежит их способность взаимодействовать с окисленной формой железа цитохромоксидазы. В результате этого железо теряет способность переходить в восстановленную форму, процесс активации кислорода блокируется, кислород перестает реагировать с электроположительными атомами водорода, в митохондриях клеток накапливаются протоны и свободные электроны, прекращается образование АТФ. Таким образом, блокада цитохромоксидазы ведет к прекращению тканевого дыхания, и, несмотря на насыщенность артериальной крови кислородом, отравленный погибает от асфиксии.

Иная картина развертывается при  отравлении окисью углерода (СО). В этом случае ведущую роль в механизме  токсического действия яда играет образование карбоксигемоглобина. Несмотря на то что железо гемоглобина после присоединения к нему СО остается двухвалентным, карбоксигемоглобин лишен способности транспортировать кислород от легких к тканям. Кроме того, как показали экспериментальные исследования, окись углерода способна также реагировать с двухвалентным железом цитохромоксидазной системы. В результате этого последняя так же, как при отравлении цианидами, выходит из строя. Таким образом, при отравлении СО развивается как гемическая, так и тканевая форма гипоксии.

При воздействии окислителей, анилина  и родственных ему соединений, окислов азота, метиленового синего гемоглобин превращается в метгемоглобин, содержащий трехвалентное железо, и  не способен переносить кислород от легких к тканям. В случае образования большого количества метгемоглобина развивается отравление вследствие гемической гипоксии. В то же время перевод небольшой части гемоглобина в метгемоглобин может оказаться полезным (см. главу 6 «. Противоядия»).

Своеобразным механизмом токсического действия обладают ионы тяжелых металлов — специфической особенностью избирательно соединяться с сульфгидрильными группами белков. Сульфгидрильные группы входят в состав многих ферментов, поэтому их выраженная блокада приводит к инактивации жизненно важных ферментов и несовместима с жизнью.

Типичными ферментными ядами являются многие карбаматы и фосфороргаиические вещества. Проникая в организм, они  очень быстро угнетают активность ацетилхолинэстеразы. Фермент ацетилхолинэстераза обеспечивает передачу нервных импульсов в холинергических синапсах как центральной, так и периферической нервной системы, поэтому его инактивация ведет к накоплению медиатора ацетилхолина. Последний вызывает вначале резкое возбуждение всех холинореактивных систем, которое в дальнейшем может смениться их параличом.

В заключение следует сказать, что, несмотря на значительные успехи в  изучении проблем механизма действия ядов, далеко не у всех ядовитых веществ биохимический механизм действия полностью раскрыт. Многие сложные вопросы взаимодействия различных химических агентов с разными ферментами еще не решены.

Метаболизм ядов в  организме. Разработка средств и способов борьбы с отравлениями химическими агентами требует всестороннего изучения всех аспектов взаимодействия яда с организмом.

Отравлению непосредственно предшествует контакт организма с ядом, во время  которого происходит проникновение  последнего через барьеры слизистых  оболочек и кожных покровов. Среди  возможных путей поступления  ядовитых веществ в организм следует помнить о попадании их на слизистые оболочки глаз, полости рта, носоглотки, органов дыхания и пищеварения, на кожные покровы. В практике чаще приходится сталкиваться с отравлениями, вызванными поступлением яда в желудок. Возможны также отравления вследствие вдыхания паров ядовитых веществ или их проникновения через кожные покровы.

Токсикокинетика. Скорость проникновения различных веществ в организм зависит от ряда факторов и в первую очередь, естественно, от химического строения и связанных с ним физико-химических свойств соединений. Так, например, сильно ионизированные соединения плохо проникают через слизистые оболочки желудка и кишечника. В то же время имеются данные о том, что вещества с низкой относительной молекулярной массой  быстрее проникают через слизистые оболочки. Для преодоления кожного барьера вещество должно обладать высокой растворимостью в липидах и малой летучестью. Ионы и плохо растворимые в липидах вещества проникают через кожные покровы очень медленно.

Судьба ядов после их проникновения в организм далеко не одинакова. В зависимости от их поведения в организме существует даже деление химических соединений на «биологически мягкие» и «биологически твердые». Первые сравнительно легко и быстро подвергаются биологическому разрушению, вторые весьма устойчивы к метаболическим превращениям и могут накапливаться в организме.

Метаболические превращения ядов в организме происходят с помощью  ряда реакций окисления, восстановления, гидролиза. Биологическое окисление  состоит из таких реакции, как ароматическое гидроксилирование, ациклическое окисление, 0-дезалкилирование, N-дезалкилирование, дезаминирование, сульфоокисление. Перечисленные реакции происходят за счет микросомальных ферментов печени. Последние играют особо важную роль в детоксикации многих ядовитых веществ, поступающих в организм. Активность микросомальных ферментов печени может быть повышена или понижена искусственным способом. Их стимулирование происходит после предварительного поступления в организм таких веществ, как, например, фенобарбитал или хлорированные инсектициды. Типичным ингибитором микросомальных ферментов является вещество SKF-525 А.

Уменьшение активности некоторых  ферментов может оказывать существенное влияние на метаболизм физиологически активных веществ. Так, у людей, принимающих ингибиторы моноаминоксидазы, отмечена высокая чувствительность к пищевым аминам. После употребления в пищу сыра, как известно, богатого симпатомиметиком тирамином, у таких людей наблюдались выраженные признаки гипертонии. Снижение активности холинэстеразы плазмы делает их весьма чувствительными к миорелаксанту дитилину.

Под влиянием микросомальных ферментов  печени, как правило, происходит детоксикация ядов, попавших в организм. Однако иногда метаболические превращения приводят к появлению более ядовитых метаболитов. Типичным примером может служить превращение в организме антихолинэстеразного ядохимиката паратиона. Сам паратион вне животного организма анткхолинэстеразной активностью не обладает, но под воздействием микросомальных ферментов печени превращается в параоксон, обладающий выраженным антихолинэстеразным действием и высокой токсичностью.

Метаболические превращения метанола приводят к образованию формальдегида и муравьиной кислоты. Указанные метаболиты обладают способностью избирательно поражать зрительный нерв. Образующаяся в процессе метаболизма гликолей щавелевая кислота избирательно поражает почки.

Другим примером так называемого  летального синтеза являются метаболические превращения фторуксусной кислоты. Это соединение само по себе не токсично, но в организме превращается во фтор лимонную кислоту. Последняя представляет собой высоко токсичный метаболит, поскольку угнетает фермент аконитазу и блокирует цикл трикарбоновых кислот. В связи с этим фтор уксусная кислота и фторацетамид — высоко токсичные вещества для большинства видов животных.

На заключительной стадии метаболических превращений многие метаболиты ядов подвергаются конъюгации, которую можно  отнести к реакциям синтеза. Она заключается в присоединении к метаболитам определенных эндогенных субстратов (глюкуроновая кислота, сульфат, ацетил, метил, и др.).

Если печень играет главную роль в метаболических превращениях ядов в организме, то ведущая роль в  выведении ядов и их метаболитов  принадлежит почкам. Правда, какая-то часть чужеродных для организма веществ может выводиться через органы дыхания, пищеварения, кожу, молочные железы. Однако основная часть большинства веществ выводится из организма с мочой. Это обстоятельство с успехом используется на практике. Искусственно повышая диурез, удается значительно ускорить выведение некоторых ядовитых веществ из организма.

Не все вводимые из организма  яды безразличны для почек. Хорошо известно нефротоксическое действие ртути. Высокая концентрация выводимых  веществ в почках приводит к их поражению. Так, при отравлениях щавелевой кислотой развивается поражение почек вследствие образования в почечных канальцах кристаллов оксалата кальция. Возможно образование в почках камней после применения высоких доз сульфаниламидов.