Фармакокинетические особенности детей

Феномен более интенсивной элиминации ряда ЛС у детей младше 10 лет постоянно наблюдают при проведении клинических исследованиях ЛС, метаболизирующихся в печени. Существование этого феномена диктует необходимость применения более высоких доз в пере- расчёте на массу тела. Механизмы, лежащие в основе этого явления, в большинстве своём не известны. В единственном небольшом экспериментальном исследовании in vitro не удалось выявить возрастных различий экспрессии изоферментов цитохрома Р-450 печенью. Однако в исследовании S-варфарина (субстрата CYP2С9) было подтверждено, что выведение перорально принятого S-варфарина было достоверно выше у детей препубертатного возраста, чем у детей пубертатного возраста или взрослых после внесения поправок на массу тела или площадь поверхности тела, но без учёта веса печени. Однако элиминация антипирина, которая зависит от нескольких изоферментов цитохрома Р-450, достоверно коррелирует с возрастом, даже после поправок на вес печени. Следовательно, маловероятно, что более интенсивная элиминация ЛС у новорождённых и детей раннего возраста можно приписать исключительно диспропорциональному увеличению массы печени, учитывая, что вес печени в процентном отношении к общей массе тела достигает максимального значения в возрасте между 1-м и 3-м годами жизни и к подростковому возрасту снижается до значений у взрослых. Это утверждение относится особенно к ЛС, метаболизирующихся ферментами со значительной внепечёночной экспрессией (например, CYP3А4, CYP3A5 и изоферменты UGT).

4. ОСОБЕННОСТИ ВЫВЕДЕНИЯ  ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ДЕТЕЙ

Возрастное увеличение скорости клубочковой фильтрации зависит от нормального нефрогенеза - процесса, который начинается в 9 нед гестационного срока и завершается к возрасту 36 нед гестации с последующими постнатальными изменениями почечного и внутрипочечного кровотока. Скорость клубочковой фильтрации у доношеных новорож- дённых составляет 2-4 мл/мин на 1,73 м2, но может быть очень низкой, составляя всего 0,6-0,8 мл/мин на 1,73 м2 у недоношенных. При этом скорость клубочковой фильтрации быстро увеличивается в течение первых двух недель жизни и затем постоянно увеличивается, достигая к первому году жизни уровня взрослых. Канальцевая секреция также незрелая при рождении и достигает значений у взрослых в течение первого года жизни. В настоящее время стало известно, что канальцевую секрецию осуществляют специализированные транспортёры органических анионов (ОАТР-С, ОАТ-1, ОАТ-3 и т.д.) и катионов (ОСТ-1), а также уже упоминавшийся гликопротеин-Р. Однако отсутствуют данные о том, как происходит созревание данных транспортёров.

Описанные выше онтогенетические изменения функций почек могут в значительной степени изменять выведение ЛС и быть одним из определяющих факторов выбора режима дозирования у детей с учё- том возраста. В фармакокинетических исследованиях таких ЛС, как цефтазидим и фамотидин, которые выводятся преимущественно путём клубочковой фильтрации, была найдена сильная корреляция между выведением данных ЛС и нормальными возрастными изменениями функций почек. Например, тобрамицин выводится преимущественно посредством клубочковой фильтрации, при этом требуется, чтобы интервалы между введениями составляли от 36 до 48 ч у недоношенных новорождённых и до 24 ч у доношенных. Применение аминогликозидов у детей без учёта возрастных изменений функций почек может приводить к тяжёлым нежелательным лекарственным реакциям. Более того, одновременное введение бетаметазона и индометацина может вызвать поражение почек у новорождённых. Именно поэтому при назначении ЛС, выводимых преимущественно почками, педиатры должны подбирать индивидуальные схемы лечения, принимая во внимание возрастные и связанные с лечением изменения функции почек.

5. СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЕТЯМ

Современные пробелы в наших знаниях (например, отсутствие полных данных о возрастной динамике экспрессии ферментов биотрансформации и транспортёров ЛС) препятствуют использованию простых лекарственных «анропометрических» подходов к выбору режимов дозирования ЛС у детей младшего возраста. Однако такие подходы могут иметь важное клиническое значение у детей старше восьми лет и у подростков, у которых функции органов приближены к таковым у взрослых. Примеры схем лечения и доз для наиболее часто применяемых ЛС в педиатрии с учётом возрастных различий в фармакокинетике и фармакодинамике ЛС приведены в табл. 7-2. Представленные схемы применения ЛС, выбранные в качестве примеров, были взяты из широко используемого руководства по педиатрической фармакологии, которое вместе с другими общепризнанными рекомендациями представляет современные подходы к выбору режимов дозирования ЛС у детей.

Значительный прогресс в педиатрической клинической фармаколо - гии за последние 10 лет был достигнут благодаря пониманию влияния возрастных изменений на фармакокинетику ЛС. Совершенствованию фармакотерапии у детей будет также способствовать возрастающий объём клинических исследований с участием детей, что стало возможным с принятием нескольких регуляторных документов, принятых в последние годы. Изучение онтогенеза ферментов биотрансформации, транспортёров ЛС, а также молекул-мишеней (рецепторов, ферментов, ионных каналов и др.) позволют пролить свет на особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у детей. Таким образом, в настоящее время есть все предпосылки для дальнейшего совершенствования фармакотерапии у детей.

Таблица 2. Режимы дозирования некоторых лекарственных средств у детей и взрослых

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

В современном обществе патерналистская модель отношений в медицине теряет свою позицию, уступая место принципу сотрудничества. Нравственная ценность автономии оказалась столь высока, что благодеяние врача, вопреки воле и желанию пациента, стало считаться недопустимым. Повсеместно распространилась норма, согласно которой врач не имеет права принимать решение без согласия пациента, а тот, в свою очередь, выступает как компетентный потребитель медицинских услуг и требует всесторонней информации по поводу своего заболевания, методов лечения и реабилитации. В практику здравоохранения внедрен термин информированное согласие. Под ИС понимается добровольное принятие пациентом курса лечения или терапевтической процедуры после предоставления врачом адекватной информации.

Особые трудности в применении и соблюдении принципа ИС связаны с клиникой детских болезней. Дело в том, что здесь врач имеет дело не с одним пациентом, а и с его родителями. Поэтому принцип ИС распространялся, прежде всего, на них..

Педиатр же несет юридические и этические обязательства перед своим пациентом и должен оказать ему компетентную медицинскую помощь, основываясь на реальной необходимости для пациента, а не на том, что считает нужным кто-то еще. Поэтому, хотя врач должен стремиться получить разрешение родителей в большинстве ситуаций, он должен быть готовым добиться все же законного разрешения на вмешательство, если отказ родителей подвергает пациента несомненному и  существенному риску. В случае серьезного конфликта врач и семья должны обратиться за независимой консультацией или вопрос может быть решен даже в судебном порядке.

В некоторых случаях требование о получении родительского согласия может быть не вполне уместным. Например, при лечении  или проведении исследований с привлечением подростков старшего возраста, которые в соответствии с законодательством  могут самостоятельно давать согласие на проведение определенного рода лечения, которое может потребовать конфиденциальности (например, лечение венерических заболеваний, наркотической зависимости или психических нарушений).

В каком же возрасте ребенок уже способен принять адекватное решение? Закон определяет этот возраст как 15 лет.

По мере взросления. Дети должны постепенно становиться основными партнерами врачу врача в принятии решения, принимая ответственность от родителей.

Необходимо помнить, что лечебный комплекс включает прежде всего режим, диету, психотерапию, лечебную физкультуру. Что касается лекарственных препаратов, то в этом плане уместно вспомнить слова крупнейшего отечественного клинициста-терапевта Б.Е.Вотчала: «Мы вступаем в эру  все более безопасной хирургии и опасной терапии».  «Поменьше лекарств, только совершенно необходимые!».

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература

Kearns G.L. Impact of developmental pharmacology on pediatric study design: overcoming the challenges // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106, suppl. - S128-S138.

Tsai C., Ahdab-Barmada M., Daood M.J., Watchko J.F. P-glycoprotein expression in the developing human central nervous system: cellular and tissue localization // Pediatr. Res. - 2001. - Vol. 47, suppl. - P. 436A. abstract.

McCarver D.G., Hines R.N. The ontogeny of human drug metabolizing enzymes: phase II conjugation enzymes and regulatory mechanisms // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300. - P. 361-366.

Chen H., Fantel A.G., Juchau M.R. Catalysis of the 4-hydroxylation of retinoic acids by CYP3A7 in human fetal hepatic tissues // Drug Metab. Dispos. - 2000. - Vol. 28. - P. 1051-1057.

Blanco J.G., Harrison P.L., Evans W.E., Relling M.V. Human cytochrome P450 maximal activities in pediatric versus adult liver // Drug Metab.

Dispos. - 2000. - Vol. 28. - P. 379-382.

Takahashi H., Ishikawa S., Nomoto S. et al. Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin enantiomers in Japanese children // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 68. - P. 541-555.

Alcorn J., McNamara P.J. Ontogeny of hepatic and renal systemic clearance pathways in infants // Clin. Pharmacokinet. - 2002. - Vol. 41. - P. 1077-1094.

Taketomo C.K., Hodding J.H., Kraus D.M. Pediatric Dosage Handbook. - 6th ed. - Hudson, Ohio: Lexi-Comp, 2000.

Steinbrook R. Testing medications in children // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 1462-1470.