Фармакотерапия подагры

Профилактическая  противовоспалительная терапия подразумевает, чаще всего, ежедневное применение колхицина в небольшой суточной дозе (0,5-1,5 мг). Переносимость длительного приема колхицина в этих дозах, как правило, удовлетворительная, побочные явления (преимущественно диарея) наблюдаются лишь у 4% пациентов. Частота осложнений возрастает в случае нарушений функции почек. Именно у таких больных чаще развиваются угнетение кроветворения, проксимальная миопатия (слабость в проксимальных группах мышц и повышение креатинфосфокиназы) и периферическая нейропатия. К 1990 г. известны 16 случаев смерти от осложнений терапии колхицином в небольших дозах. Рекомендуется соблюдать осторожность и у пациентов с нарушениями функции печени, а также при одновременном применении циметидина, толбутамида и эритромицина (замедляют метаболизм колхицина).

Выбор между  аллопуринолом и урикозурическими препаратами

Для решения этого  вопроса прибегают к измерению суточной экскреции мочевой кислоты. Это позволяет установить ту относительно небольшую субпопуляцию больных подагрой, у которых выведение уратов повышено (более 800 мг за сутки в случае проведения исследования без ограничений в диете или 600 мг после предварительного применения малопуриновой диеты), что считается признаком гиперпродукции мочевой кислоты. Перед этим исследованием следует убедиться в нормальной функции почек (в случае снижения клиренса креатинина уменьшение экскреции мочевой кислоты не исключает ее гиперпродукции), а также исключить возможные лекарственные влияния на выведение уратов. Считается, что у таких больных должен применяться только аллопуринол, а урикозурические препараты опасны из-за повышенного риска развития нефропатии и уролитиаза.

Аллопуринол. Доза аллопуринола подбирается индивидуально и может составлять от 100 до 800 мг в сутки. Рекомендуется начинать терапию с относительно небольшой дозы (100-300 мг в день), не допуская очень резкого снижения урикемии: оптимально не более 0,6-0,8 мг% в течение 1 мес терапии. Это позволяет уменьшить риск развития приступов подагры после назначения противоподагрических препаратов (Н. Yamanaka и соавт.). Подбирая дозу аллопуринола, нужно иметь в виду, что максимальный эффект достигается не позже чем через 14 дней.

Побочные явления  отмечаются примерно у 5-20% пациентов, причем отмена аллопуринола требуется почти у половины из них. Наиболее часты аллергические кожные сыпи (обычно макулопапулезного характера), диспепсические явления, диарея и головная боль. Серьезные осложнения редки, они учащаются при почечной недостаточности и у пациентов, принимающих тиазидные диуретики. Наибольшую опасность представляет симптомокомплекс, считающийся отражением гиперчувствительности к аллопуринолу: сочетание дерматита, признаков повреждения печени, нарушений функций почек, лейкоцитоза, эозинофилии или угнетения кроветворения.

Поскольку у ряда больных аллопуринол является единственным эффективным препаратом в лечении подагры, в случае развития гиперчувствительности к нему может оказаться необходимым проведение “десенсибилизации”, иногда позволяющей возобновить терапию. Такая процедура целесообразна при развитии нетяжелых реакций, преимущественно рецидивирующего дерматита. Готовят водные суспензии препарата очень небольших концентраций (0,05 мг в 1 мл). Медленно (1 раз в 3 дня) и постепенно (каждый раз не более чем в 2 раза) концентрации аллопуринола повышают. Вся процедура “оральной десенсибилизации” занимает около 30 дней (Т. Gillott и соавт.).

Если нет гиперурикозурии, аллопуринол и урикозурические препараты показаны в равной степени, выбор между ними определяется в основном личными предпочтениями и опытом врача. Объективных сравнений, позволяющих в полной мере взвесить все достоинства и недостатки этих двух групп средств, почти не проводилось. Известно мнение о предпочтительности назначения урикозурических средств пациентам в возрасте не старше 60 лет, при удовлетворительной функции почек (клиренс креатинина не менее 50 мл/мин) и при отсутствии мочекаменной болезни.

Бензбромарон. Бензбромарону уделяется наибольшее внимание по следующим причинам:

• он не только усиливает  выведение уратов почками (тормозит канальцевую реабсорбцию), но также тормозит синтез пуриновых оснований и всасывание мочевой кислоты из кишечника;

• его дозу можно  не уменьшать при умеренной почечной недостаточности (в отличие от аллопуринола);

• ему не присущи  серьезные побочные реакции (у 3-4% пациентов  развивается диарея и зудящие  кожные сыпи);

• препарат удобен в применении (суточная доза, составляющая обычно 100-200 мг, принимается однократно).

Преимущества бензбромарона перед аллопуринолом были установлены в двух недавно проведенных исследованиях. В первом из них (открытое исследование в параллельно наблюдавшихся группах) эффективность бензбромарона (в дозе 100 мг в день) сравнивали с результатами применения аллопуринола (в дозе 300 мг в день) у 86 мужчин с хронической подагрой при отсутствии гиперэкскреции мочевой кислоты. С помощью бензбромарона удалось достичь более значительного снижения уровня мочевой кислоты, чем при лечении аллопуринолом: урикемия уменьшилась соответственно на 5,04 и на 2,75 мг%. Улучшение функции почек и отсутствие образования новых камней отмечено только у пациентов, получавших бензбромарон (F. Perez-Ruiz и соавт., 1998). Следует заметить, что к недостаточной эффективности аллопуринола, установленной в этом исследовании, могло привести использование неполной дозы препарата (не более 300 мг). По степени снижения урикемии бензбромарон (в суточной дозе 100-200 мг) оказался эффективнее аллопуринола (100-300 мг/день) и у больных хронической подагрой при наличии почечной недостаточности (F. Perez-Ruiz и соавт., 1999). Причем бензбромарон был эффективен у больных, получавших диуретики (в этих случаях эффект аллопуринола был явно хуже), и оказывал достаточное действие при неэффективности аллопуринола.

Другие  урикозурические средства

По-прежнему в терапии  подагры используют пробенецид - самое “старое” урикозурическое средство, с применения которого в 1949 г. началась “эра” специфической терапии этого заболевания.

Пробенецид назначают в первоначальной дозе 0,25 г 2 раза в день. При недостаточном снижении уровня мочевой кислоты в крови каждые 1-2 нед дозу препарата повышают на 0,5 г (максимальная суточная доза составляет 3 г). Недостатками пробенецида считается нередко развивающаяся резистентность, а также относительно частое возникновение нежелательных явлений (примерно у 8% больных отмечается желудочная диспепсия, а у 5% - аллергические кожные сыпи). Среди редких серьезных побочных реакций описаны некроз печени, нефротический синдром и апластическая анемия. Пробенецид может удлинять действие пенициллина, цефалоспоринов, рифампицина и ряда других лекарственных средств, а также повышает концентрацию в крови напроксена и индометацина. Ацетилсалициловая кислота полностью блокирует урикозурический эффект пробенецида.

Сульфинпиразон является аналогом метаболита фенилбутазона, что объясняет возможность развития таких побочных эффектов, как угнетение кроветворения и нарушения функции печени, и привело к постепенному урежению использования этого препарата. Начальная суточная доза сульфинпиразона составляет 100 мг, ее разделяют на 2 приема в течение дня. Через 3-4 дня, при отсутствии достаточного снижения уровня мочевой кислоты в крови, суточную дозу постепенно (каждую неделю) повышают на 100 мг (но не более 800 мг). Препарат способен тормозить агрегацию тромбоцитов, что ценно, учитывая частое наличие у больных подагрой сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее частым побочным эффектом является желудочная диспепсия.

В лечении  подагры возможно применение комбинации аллопуринола с урикозурическими средствами (обычно с сульфинпиразоном или бензбромароном, но не с пробенецидом). Такой метод оправдан у особо тяжелых больных, после установления торпидности к монотерапии. В этих случаях требуется тщательный подбор доз отдельных препаратов, так как урикозурические средства усиливают экскрецию аллопуринола. Возможна также и комбинация отдельных урикозурических средств. Специальных исследований, оценивающих достоинства и недостатки подобных комбинаций противоподагрических препаратов, не проводилось.

При назначении как  аллопуринола, так и урикозурических средств следует помнить о двух важных обстоятельствах.

Первое. Вследствие увеличения выведения мочевой кислоты  уже в первые дни применения этих препаратов повышается риск образования  камней и развития уратной нефропатии. В связи с этим необходимо предварительное обследование состояния почек и мочевыводящих путей (определение уровня креатинина, его клиренса, ультразвуковое исследование почек), а также исследование pH мочи. Для исследования pH мочи можно использовать бумажные анализаторы, обычно прилагаемые к коммерческим цитратным препаратам. У пациентов со стойко низким pH мочи (меньше 6) перед назначением антиподагрических препаратов желательно добиться ее ощелачивания путем применения цитратов, бикарбоната натрия или ацетозоламида (ингибитора карбоангидразы). Эти препараты применяют, регулярно проверяя pH мочи, оптимальный уровень которого составляет 6,2-6,6. В целях профилактики камнеобразования необходимо также обильное питье (диурез должен составлять не менее 2 л в сутки). Превентивные меры предпринимаются в течение всего времени подбора оптимальной дозы противоподагрического препарата (обычно не менее 1-2 мес).

Второе. После назначения противоподагрических средств на протяжении 6-12 мес повышается риск развития атак подагры. Поэтому, как правило,рекомендуется не начинать терапию при еще незакончившемся артрите и использовать в течение нескольких месяцев с профилактической целью колхицин в небольших дозах (0,5-1,5 мг в день) или НПВП. Показано, что применение колхицина позволяет предупредить возникновение острых артритов примерно у 85% пациентов, которым начата антиподагрическая терапия. Вместе с тем ряд специалистов высказывают сомнение в целесообразности обязательного применения профилактической терапии, указывая на относительно небольшой риск обострения подагры и потенциальную токсичность колхицина.

Критерии  эффективности противоподагрической терапии

В первые месяцы терапии основным критерием эффективности считается достижение оптимального уровня мочевой кислоты в крови. Он составляет не более 6 мг% (у мужчин), а в идеале - 4-5 мг%. Если концентрация мочевой кислоты не падает ниже 6,8 мг%, растворение уратов во внеклеточной жидкости и тканях не происходит, и сохраняется опасность прогрессирования подагры. После 6 мес терапии ее эффективность определяется также урежением приступов подагры, рассасыванием подкожных тофусов, сохранностью функции почек и отсутствием прогрессирования уролитиаза.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература

1. Ahbern M.J., Reid C., Gordon T.P. Does colchicine work? Results of the first controlled study in gout. Austr. N. Z. J. Med. 1987; 17: 301-4.

2. Gillott T.J., Whallett A., Zaphiropoulos G. Oral desensitization in patients with chronic tophaceous gout and allopurinol hypersensitivity. Rheumatology 1999; 38: 85-6.

3. Groff G.D., Frank W.A., Raddatz D.A. Systemic steroid therapy for acute gout: a clinical trial and review of the literature. Seminars in Arthr. Rheum. 1990; 19: 329-36.

4. Harris M.D., Siegel L.B., Alloway J.A. Gout and hyperuricemia. Am. Fam. Physician. 1999; 15: 925-34.

5. McDonald E., Marino C. Stopping progression to tophaceous gout. When and how to use urate-lowering therapy. Postgrad. Med. 1998; 104: 117-27.

6. Noda S., Hayashi K., Eto K. Oxalate crystallization in the kidney in the presence of hyperuricemia. Scanning Microsc. 1989; 3: 829-36.

7. Perez-Ruiz F., Alonso-Ruiz A., Calaabozo M. et al. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for control of hyperuricemia: a pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57: 545-9.

8. Perez-Ruiz F., Calaabozo M., Fernandez-Lopez J. et al. Treatment of chronic gout in patients with renal function impairment: an open, randomized, actively controlled study. J. Clin. Rheumatol. 1999; 5: 49-55.

9. Rozenberg S., Lang T., Laatar A., Koeger A.T. et al. Diversity of opinions on the management of gout in France: a survey of 750 rheumatologists. Rev. Rhum. 1996; 63: 255-61.

10. Singer J.Z., Wallace S.L. The allopurinol hypersensitivity syndrome. Unnecessary morbility and mortality. Arthr. Rheum. 1996; 29: 82-7.

11. Talbott J.H., Terplan K.L. The kidney in gout. Medicine 1960; 39: 405-68.

12. Wallace S.L., Singer J.Z. Review: systemic toxicity associated with the intravenous administration of colchicine - guidelines for use. J. Rheumatol. 1988; 15: 495-9.

13. Yamanaka H., Togashi R., Hakoda M. et al. Optimal range of serum urate concentrations ti minimize risk of gouty attacks during anti-hyperuremic treatment. Adv. Exp. Med. Biol. 1998; 431: 13-8.

14. Yu: T-F., Gutman A.B. Uric acid nephrolitiasis in gout: pridisposing factors. Ann. Intern. Med. 1967; 67: 1133-48.

15. Yu: T-F. Urolitiasis in hyperuricemia and gout. J. Urol. 1981; 126: 424-30.