Фенилкетонурия. Этиология и патогенез

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  УКРАИНЫ

ДОНЕЦКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ

ИМ.М.ГОРЬКОГО

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ БИОЛОГИИ

 

 

 

 

 

 

 

Р Е Ф Е Р А Т

«ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ»

 

 

 

 

 

 

 

Выполнил студент 8 группы 1 курса

2 медицинского ф-та ДонНМУ

Рыбка Евгений Александрович

 

 

Донецк-2013

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ - наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина, а также поражением нервной системы. На данный момент частота заболеваний в Европе составляет 1:15000,а частота гетерозиготных носителей-1:50. Впервые болезнь была описана в 1934 году Норвежским врачом Иваром Фёллингом. В Норвегии данное заболевание известно как « болезнь Феллинга», названная так в честь открывателя.

Этиология и патогенез.

В результате мутации гена, контролирующего синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез токсических производных - фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной  кислот. В крови и тканях значительно  увеличивается содержание фенилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л). Существенную роль в патогенезе болезни играет недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов и меланина

При заболевании нарушаются обменные процессы, особенно важные для  развивающегося мозга ребенка. В  крови и других жидкостях организма  накапливается в большом количестве фенилаланин и повышено образуются такие вещества как фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты (придает запах моче), которые выделяются в повышенных количествах с мочой. Следствием нарушенного обмена в мозге является тяжелое психическое недоразвитие. Если не предпринято своевременное лечение, то больные на всю жизнь остаются глубокими инвалидами.  
Поступающий в организм фенилаланин идет на построение белковой цепи или превращается в тирозин. Отсутствие в печени фермента фенилаланингидроксидазы препятствует нормальному превращению фенилаланина пищи в тирозин. Поэтому фенилаланин используется лишь при синтезе белка, а избыток накапливается в клетках печени и попадает в кровоток, где количество фенилаланина является токсичным для клеток мозга. Почки не справляются с его реабсорбцией, в результате чего он выводится с мочой.

Симптомы.

 При рождении ребенок выглядит здоровым. Однако уже на втором месяце можно заметить некоторые физические признаки: осветление волос, радужек глаз, что особенно заметно у детей, родившихся с темными волосами. Многие дети очень быстро и чрезмерно прибавляют в весе, однако остаются вялыми. У большинства из них рано зарастает большой родничок. Чаще всего явные признаки болезни обнаруживаются на 4-6 месяце жизни, когда дети перестают реагировать радостью на обращение к ним, перестают узнавать мать, не фиксируют взгляд и не реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются на живот, не сидят. По мере прогрессирования болезни могут наблюдаться эпилептиформные приступы - развернутые судорожные и бессудорожные типы кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременные отключения сознания. Гипертония отдельных групп мышц проявляется своеобразной "позой портного" (поджатые ноги и согнутые руки). Могут наблюдаться гиперкинезы, атаксия, тремор рук, иногда парезы по центральному типу. Дети нередко белокурые со светлой кожей и голубыми глазами, у них часто отмечаются экзема, дерматиты. Так же от них отходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуется как мышиный, волчий или плесени.

Первыми проявлениями болезни  служат:

-  вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему;

-  повышенная раздражительность, беспокойство;

-  срыгивание, рвота;

- судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро, спонтанный  рефлекс Бабинского, сосательные автоматизмы, приапизм у мальчиков, атетозные движения;

-   судорожный синдром;

-   заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

Часто у детей которых  не лечат обнаруживают микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазию эмали, отставание в росте. Также у таких детей может развиваться олигофрения разной степени, вплоть до идиотии.

Диагностика ФКУ.

Для диагностики болезни существуют специальные скрининговые программы, выявляющие повышение концентрации фенилаланина в крови уже в первые недели жизни. Оптимальные сроки обследования новорожденных - 5-14-день жизни. Также для диагностики ФКУ используют качественные биохимические тесты, полуколичественные микробиологические тесты (тест Гатри) и точные количественные методы (тонкослойной хроматографии, автоматического анализа, жидкой хроматографии и спектрометрии). Для проведения качественных проб объектом исследования является моча ребенка (тест Феллинга, или «пеленочная проба»): на мокрую пеленку младенца наносится несколько капель 10% р-ра FeCl₃ и при появлении зеленого пятна диагностируется ФКУ. У детей первого года жизни этот тест может быть негативным. Так бывает, если уровень фенилпировиноградной кислоты меньше 0,2 мг/мл, что может быть обусловлено сильным разведением мочи или низким содержанием белка в еде на протяжении некоторого времени. Поскольку зеленое окрашивание дают и другие метаболиты и некоторые лекарственные препараты (хлорпромизан), используют также полуколичественный тест Гатри. Он заключается в том, что несколько капель капиллярной крови, наносят на фильтрующую бумагу и отправляют в лабораторию. На питательной среде Escherichia coli  способной расщеплять фенилаланин. За ростом колоний определяют, является ли проба позитивной. Эти и другие подобные методы относятся к категории ориентировочных, поэтому при положительных результатах требуется специальное обследование с использованием точных количественных методов определения содержания фенилаланина в крови ц моче (хроматография аминокислот, использование аминоанализаторов и др.), которое осуществляется централизованными биохимическими лабораториями.

Критериями диагностики классической ФКУ являются:

• уровень ФА в плазме больше 200 мг/л;
• нормальный уровень в плазме тирозина;
• повышение уровня в моче метаболитов фенилаланина;
• сниженная толерантность к фенилаланину.

 

Наследственность.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу т.е. болеют сестры и братья из одной семьи, а родители здоровы, хотя и являются гетерозиготными носителями гена ФКУ. Ген фенилкетонурии встречается в среднем у 1-2 на 100 человек, но болезнь может возникнуть лишь в том случае, если и мать и отец ребенка являются носителями этого гена, и ребенок унаследует его в двойном наборе. Поэтому болезнь встречается значительно реже, чем распространен ген. Больные ФКУ (обладатели двух патологических генов) могут иметь детей с фенилкетонурией только при вступлении в брак с носителями таких же генов. При вступлении в брак с лицами свободными от гена ФКУ, дети не болеют этим заболеванием.

Однако даже если оба родителя являются носителями гена ФКУ, их дети не обязательно  будут больны. Если принять за 100% всех детей, которые гипотетически могут родиться в данной семье, можно говорить о следующем риске возникновения заболевания ФКУ:

• риск рождения больных детей с ФКУ составляет 25%;
• риск рождения детей, являющихся, подобно их родителям, носителями гена ФКУ составляет 50%;
• в остальных 25% случаев родятся здоровые дети.

В настоящее время для большинства  семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного  носительства.

Лечение и  профилактика.

 Если ничего не предпринимать, фенилкетонурия приводит к весьма тяжелым последствиям - развивается олигофрения. К счастью, этот трагический исход можно предотвратить, если поставить правильный диагноз при рождении. В наши дни это легко осуществимо в ходе массового обследования (скрининга) новорожденных с целью выявления ФКУ.

Главным способом лечения является диетотерапия, ограничивающая поступление  в организм фенилаланина; приступить к ней нужно немедленно после установления диагноза. При ранней диагностике это гарантирует нормальное нервно-психическое развитие ребенка.

Диетотерапия, как единственный эффективный  метод лечения ФКУ, должна применятся с первых месяцев жизни ребенка, тогда поражение мозга не разовьется. Важно ограничить количество потребляемого фенилаланина таким образом, чтобы обеспечить его поступление в организм в количествах, необходимых и достаточных для роста и развития, но предотвратив его накопление в жидкостях тела. Кроме диетотерапии необходим постоянный медицинский контроль за умственным и физическим развитием ребенка.

Диетотерапия 
Единственным лечением, способным предотвратить развитие слабоумия или уменьшить его степень, является диета, исключающая поступление в организм фенилаланина сверх того минимального количества, которое необходимо для образования собственных белков организма и его роста. Поэтому смысл диетического лечения сводится к резкому ограничению естественного белка с пищей.  
Для такого ограничения приходится полностью исключить из питания ребенка такие богатые белками продукты как мясо, колбасы, рыбу, бульоны, яйца, творог, сыр, мучные изделия, каши из естественных круп, фасоль, орехи, шоколад. Меню для детей составляется из фруктов, овощей, крахмальных изделий, жиров, со строгим учетом содержания в них фенилаланина.

Назначают белковые гидролизаты (цимогран, лефанолак, берлофен, гипофенат) или  аминокислотные смеси, лишенные фенилаланина, которые становятся главными продуктами питания, обеспечивающими потребность  в белке: "Лофенолак", "Фенилфри" (США), "Берлофен", "Апонти", "Гипофенат" у детей до 4-5 лет и "Нофелан" - у детей старше 5 лет. Белковые гидролизаты  вводят с фруктовыми и овощными соками, пюре, супами.

Лечение проводят под контролем  содержания фенилаланина в крови, добиваясь  поддержания его уровня в пределах 0,03-0,04 г/л. Расчет диеты для больного ФКУ проводит врач с учетом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве. Допустимое количество фенилаланина для больных ФКУ

Возраст детей	Суточное количество фенилаланина (мк/кг массы тела)
До 2 мес.	60
2-3 мес.	60-55
3-6 мес.	55-45
6-12 мес.	45-35
1-1,5 года	35-30
1,5-3 года	30-25
3-6 лет	25-15
Старше 6 лет	15-10

 

Заключение.

Своевременная диагностика фенилкетонурии позволяет вовремя начать диетотерапию и избежать серьезных последствий  для здоровья ребенка и снизить  экономические издержки, связанные  с социальной реабилитацией при  поздней диагностике ФКУ.

Для этого необходимо:

• Стремиться к 100% охвату скринингом новорожденных детей. Учитывая высокую частоту встречаемости ФКУ, это важное мероприятие для раннего выявления больных детей и предотвращения необратимых изменений.
• Выявление семей риска и проведение в них медико-генетического консультирования. Семьи риска выявляются по данным скрининга и по обращаемости; последняя зависит от грамотности врачей и уровня информированности населения.
• Проведение медико-генетического консультирования с использованием ДНК-диагностики, для подтверждения носительства мутации. Использование пренатальной диагностики в семьях риска.
• Повышение уровня подготовки врачей-педиатров. Для полноценного развития ребенка, необходимо наличие грамотных специалистов по диетотерапии ФКУ, психологической и нейрореабилитации. Для этого, возможно, необходимо создание специализированного центра или ассоциации родителей, имеющих детей с ФКУ.

 

 

СПИСОК  ИСПОЛЬЗОВАННЫХ МАТЕРИАЛОВ:

• http://ru.wikipedia.org/ - Википедия
• http://www.9months.ru/ - Журнал по уходу за ребенком «9 месяцев»
• http://bibliofond.ru/ - Библиофонд (Электронная библиотека)
• В.П. Пишак, Ю.И.Бажора « Медицинская биология », Нова Книга, Винница 2004 г.
• Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией. — Екатеринбург, 2005 г.