Эндокринная система

   При этом эпифизарный гормон взаимодействует с веществами, модулирующими активность супрахиазмальных ядер: нейромедиаторами (глутамат и серотонин) и нейропептидами (нейропептидтирозин и вещество II). Таким способом в системе внутрисуточной ритмики млекопитающих и человека поддерживается динамический гомеостаз.

   Зародыши и новорожденные млекопитающие, включая человека, сами не образуют мелатонина, а пользуются материнским, поступающим через плаценту, а потом - с молоком матери. Секреция гормона начинается лишь на третьем месяце развития ребенка. С возрастом синтез мелатонина в эпифизе резко увеличивается и достигает максимума уже в первые годы жизни (не позднее 5 лет), а затем в течение всей жизни человека постепенно и плавно снижается (резкое падение наблюдается лишь в период полового созревания).

   Очевидно, что возрастная динамика мелатонина носит в основном адаптивный характер: ведь по мере ослабления выброса гормонов гипофизом и угасания деятельности периферических эндокринных желез потребность в их периодическом ночном торможении снижается и может вовсе исчезнуть. Недавно аутопсия подтвердила наличие в эпифизе рецепторов половых стероидов. Значит, эпифиз действительно получает обратную информацию о циркулирующих в крови гормонах. Сейчас это явление интенсивно изучается в ряде лабораторий мира.

   Ритм секреции мелатонина. У всех исследованных животных независимо от времени их активности (ночной, дневной образ жизни) установлен суточный ритм секреции мелатонина.

   Ритмичность секреции мелатонина у людей впервые была описана в 1973г.Pelham и с этого времени неоднократно подтверждалась. Днём его уровни в крови и в других биологических жидкостях низкие, часто неопределяемые.

   Ночью наблюдается повышение содержания мелатонина в крови с максимумом около 2 ч.

   Установлена первостепенная важность цикла свет-темнота в определении высоты и продолжительности секреции мелатонина. Воздействие интенсивного света в ночное время быстро и резко снижает ночной подъём гормона. Наиболее эффективно подавление секреции мелатонина у человека монохроматическим светом с длинной волны 509 нм, которая активирует родопсин. Предполагается, что родопсин может быть фотопигментом, медиирующим ингибиторные эффекты света на циркадианный ритм мелатонина. Воздействие темноты утром также изменяет мелатониновый ритм.«Навязанная» длина суток – увеличенная или уменьшенная – приводила к частичной десинхронизации суточного ритма секреции мелатонина с циклом сон-бодрствование.

   Влияние светового цикла на ритм секреции мелатонина показано в наблюдении за слепыми. У большинства из них обнаружена ритмичная секреция гормона, но со свободно меняющимся периодом, на несколько часов отличающимся от суточного. То есть у человека ритм секреции мелатонина имеет вид циркадианной мелатониновой волны, «свободно бегущей» в отсутствие смены циклов свет-темнота. Она возникает у зрячих в тёмный период и может быстро прерываться при воздействии интенсивного света. Сдвиг ритма секреции мелатонина происходит и при перелёте через часовые пояса.

   Нарушения суточного ритма могут возникать при повреждении иннервации эпифиза и периферической адренерической блокаде. У больных с повреждением проводящих нервных путей (при деструкции гипоталамуса опухолью, дегенеративных заболеваниях этой же зоны) описано снижение амплитуды кривой секреции мелатонина, исчезновение ночного подъёма. Аритмичность секреции отмечена и у больных с квадриплегией при травматической перерезке шейногоотдела спинногомозга.

   Поскольку изменение продолжительности светового дня сказывается на характере кривой мелатониновой секреции, то можно предположить и сезонные колебания у людей, живущих в крайних широтах, Арктике и Антарктике. У них поддерживается циркадианный ритм секреции индола во все четыре сезона с максимумом зимой.

Кроме суточных, существуют и сезонные ритмы колебания уровня мелатонина, причем не только у млекопитающих с сезонным циклом размножения, но и у человека. Посмертные исследования (аутопсия) показали, что у людей, живших в средних широтах Северного полушария и умерших в ноябре-январе, эпифизы достоверно больше по размеру и массе, чем у лиц, соответственно подобранных по возрасту, полу и месту проживания, умерших в мае-июле. Видимо, именно с ритмом эпифизарного мелатонина связаны в конечном счете сезонные изменения общей активности и эмоционального состояния человека (включая так называемые сезонные депрессии).

   Влияние эпифиза на репродуктивную функцию. Предположение о возможности секреторной роли эпифиза человека впервые было высказано исходя из его связи с функцией гонад. Невропатолог О.Марбург в 1909 г.описал двух мальчиков с пинеальной опухолью, сочетающейся с преждевременным половым развитием, идопустил, что в норме эпифиз вырабатывает вещество, тормозящее половое созревание. В 1963 г. было обнаружено, что раствор мелатонина может воспроизводить ингибиторные эффекты экстрактов эпифизана созревание гонад у животных, т.е. предположительно мелатонин является гормоном. Однако последующие экспериментальные попытки доказать гонадоподавляющее действие эпифиза давали неоднозначные результаты. Оказалось, что преждевременное половое созревание у больных с пинеаломой в ряде случаев не связано с дефицитом мелатонина, а связано с продукцией герминативными клетками опухоли хорионического гонадотропина. Установлено также, что помимо мелатонина антигонадотропная активность присуща эпифизарному пептиду аргининвазотоцину.

   Влияние эпифиза на функции гипофиза. В экспериментах на животных установлено, что эпифизарная регуляция репродуктивной функции осуществляется за счёт влияния шишковидной железы на гипоталамо-гипофизарную систему, а не непосредственно на половые железы. Более того, введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего(ФСГ) гормонов и повышало содержание пролактина в крови, тогда как инфузия мелатонина в портальные сосуды гипофиза не сопровождалась изменением секреции гонадотропинов. Одним из мест приложения действия мелатонина в мозге является срединное возвышение гипоталамуса, где продуцируются либерины и статины, регулирующие активность переднейдоли гипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих веществ под действием самогомелатонина или он модулирует активность моноаминергических нейронов и таким образом участвует в регуляции продукции рилизинг-факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты гормонов эпифиза не доказывают их прямой секреции в цереброспинальную жидкость, поскольку они могутпопадать туда и из крови.

    Кроме того, имеются данные о действии мелатонина и на уровне семенников(где это вещество тормозит образование андрогенов) и других периферических желез внутренней секреции (например, ослабление влияния ТТГ на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное введение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в сыворотке даже у гипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что безмеланиновый экстракт эпифиза блокирует влияние гонадотропинов на массу яичников у гипофизэктомированных крыс.

   Таким образом, продуцируемые этой железой биологически активные соединения обладают, не только центральным, но и периферическим действием.

   Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее внимание привлекает их влияние на секрецию гонадотропинов гипофиза. Данные о нарушении полового созревания при опухолях эпифиза явились первым указанием на его эндокринную роль. Такие опухоли могут сопровождаться как ускорением, так и замедлением полового созревания, что связывают с разной природой исходящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразований. Основные доказательства антигонадотропного влияния гормонов шишковидной железы получены на животных (хомяках). В темноте, т. е. в условиях активации функции эпифиза) у животных наблюдается выраженная инволюция половых органов и снижение уровня ЛГ в крови. У эпифиз эктомированных особей или в условиях перерезки нервов эпифиза темнота не оказывает такого действия. Полагают, что антигонадотропное вещество эпифиза препятствует выделению люлиберина или его действию на гипофиз.

   Аналогичные, хотя и менее четкие данные получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созревание, а удаление эпифиза приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ в крови. Особенно отчетливо антигонадотропное влияние эпифиза наблюдается у животных с нарушенной функцией гипоталамо – гипофизарно - гонадной системы введением половых стероидов в раннем постнатальном периоде.

   Эпифизэктомия у таких крыс восстанавливает половое развитие. Антигонадотропные эффекты шишковидной железы и ее гормонов усиливаются также в условиях аносмиии голодания.

   Ингибирующим действием на секрецию ЛГ и ФСГ обладает нетолькомелатонин, но и его производные — 5-метокситриптофол и 5-окситриптофол, а также серотонин. Как уже отмечалось, способностью влиять на секрецию гонадотропинов in vitro и in vivo обладают и недостаточно идентифицированные полипептидные продукты эпифиза. Один из таких продуктов (смолекулярной массой500-1000 дальтон) оказался в 60-70 раз активнее мелатонина в отношении блокадыгипертрофииоставшегося яичника у односторонне овариэктомированных мышей. Другая фракция пептидов эпифиза, напротив, обладала прогонадотропным эффектом.

   Удаление эпифиза у неполовозрелых крыс приводит к увеличений содержания пролактина в гипофизе с одновременным снижением его уровня в крови.

   Аналогичные сдвиги имеют место у животных, содержащихся в условиях постоянного освещения, а противоположные — у крыс, находящихся в темноте.

   Полагают, что шишковидная железа выделяет вещество, препятствующее влиянию пролактинингибирующего фактора (ПИФ) гипоталамуса на синтез и секрецию пролактина в гипофизе, в результате чего содержание гормона в этой железе уменьшается. Эпифизэктомия вызывает противоположные изменения. Активным веществом эпифиза в данном случае является мелатонин, таккак его инъекция в III желудочек мозга транзиторно повышала уровеньпролактина в крови.

   В условиях постоянного отсутствия света замедляется рост животных и значительно уменьшается содержание гормона роста в гипофизе. Эпифизэктомия снимает эффект темноты и иногда сама по себе ускоряет рост. Введение экстрактов эпифиза уменьшает стимулирующее рост влияние препаратов гипофиза. В то же время мелатонин не действует на скорость роста животных.

   Возможно, какой-то иной эпифизарный фактор (факторы) тормозит синтез и выделение соматолиберина или стимулирует продукцию соматостатина.

   В экспериментах было показано, что влияние эпифиза на соматотропную функцию гипофиза не опосредовано дефицитом андрогенов или тиреоидных гормонов.

У эпифиз эктомированных крыс транзиторно возрастает секреция кортикостерона, хотя стрессорная реакция надпочечников после удаления эпифиэа существенно ослабляется. Секреция же кортикостерона повышается в условиях постоянного освещения, которое, как известно, тормозит активность шишковидной железы. Имеются данные о том, что удалениеэ пифизаослабляет компенсаторную гипертрофию оставшегося надпочечника после односторонней адреналэктомии и нарушает циркадный ритм секреции глюкокортикоидов. Это указывает на значение эпифиза для осуществления адренокортикотропной функции передней доли гипофиза, что подтверждается изменением продукции АКТГ тканью гипофиза, удаленного у эпифиз эктомированных животных.

   Относительно действующего начала эпифиза, влияющего на адренокортикотропную активность гипофиза, в литературе нет единого мнения.

   Удаление эпифиза повышает содержание меланоцит стимулирующего гормона (МСГ) в гипофизе, тогда как введение мелатонина в III мозговой желудочек снижает его содержание. Уровень последнего в гипофизе крыс, живущих на свету, возрастает, а введение мелатонина блокирует этот эффект. Считают, что мелатонин стимулирует гипоталамическую продукцию меланотропин ингибирующего фактора МИФ.

   Влияние эпифиза на функции щитовидной железы. Влияние эпифиза и его гормонов на другие тропные функции гипофиза менее изучено. Изменение активности периферических эндокринных желез может возникать благодаря непосредственному действию эпифизарных факторов. Так, удаление эпифизаприводит к некоторому увеличению массы щитовидной железы даже в отсутствие гипофиза. Скорость секреции тиреоидных гормонов при этом возрастает очень мало и кратковременно. Однако, по другимданным, эпифизоказывает ингибиторное влияние на синтез и секрецию ТТГ у неполовозрелых животных.

   В большинстве экспериментов подкожное, внутрибрюшинное, внутривенное и даже внутрижелудочковое введение мелатонина приводило к уменьшению йодконцентрирующей функции щитовидной железы.

   Влияние эпифиза на функции надпочечников. Подсадка эпифиза к надпочечникам, не влияя на состояние пучковой исетчатой зон коры, почти вдвое увеличивала размеры клубочковой зоны, что свидетельствует онепосредственном действии продуктов эпифиза на клетки, вырабатывающие минералокортикоиды. Болеетого, из эпифиза было выделено вещество (1-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-карболин), стимулирующее секрецию альдостерона и поэтому получившее название адреногломерулотропин. Однаковскоре былиполучены данные, отрицающие физиологическую роль этого соединения и даже ставящие подсомнениесамо существование специфического адреногломерулотропного фактора эпифиза.

  Влияние эпифиза на функции околощитовидных желёз. Имеются сообщения о том, что удаление эпифиза снижает функциональную активность околощитовидных желез. Существуют и противоположные наблюдения.

  Результаты исследования влияния эпифиза на эндокринную функцию поджелудочной железы в основном оказываются отрицательными.

  В настоящее время остается еще много нерешенных вопросов, касающихся, вчастности, характера продуцируемых этой железой соединений. Меньше всего вызывает сомнениявлияние эпифиза на секрецию тропных гормонов гипофиза, но нельзя исключить возможность непосредственного его воздействия на периферические эндокринные железы и другиеорганы. поддействием стимулов внешней среды эпифиз продуцирует не одно, а несколько соединений, попадающих преимущественно в кровь. Эти вещества модулируют активность моноаминергических нейронов в центральной нервной системе, контролирующих выработку либеринов и статинов определенными структурами мозга и тем самым влияющих на синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза.

  Влияние эпифиза на гипоталамические центры носит преимущественно тормозной характер.