Эндокринная система человека

а. Примерно у 10% больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм 46,XY/47,XXY. Поскольку в формировании фенотипа участвует клон клеток с нормальным кариотипом, больные с мозаицизмом 46,XY/47,XXY могут иметь нормально развитые половые железы и быть фертильными. Добавочная X-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности. Риск наследования отцовской X-хромосомы не зависит от возраста отца.

б. Для синдрома Клайнфельтера характерен фенотипический полиморфизм. Наиболее частые признаки: высокорослость, непропорционально длинные ноги, евнухоидное телосложение, маленькие яички (длинная ось < 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ.

в. Способы лечения бесплодия при синдроме Клайнфельтера пока не разработаны. Заместительную терапию тестостероном обычно начинают с 11—14 лет; при дефиците андрогенов она существенно ускоряет формирование вторичных половых признаков. У взрослых больных на фоне лечения тестостерономповышается половое влечение. При гинекомастии может потребоваться хирургическое вмешательство. Психотерапия способствует социальной адаптации больных с синдромом Клайнфельтера и больных с другими аномалиями половых хромосом.

4. Кариотип 47,XYY. Этот вариант анеуплоидии наименее изучен, привлекает внимание врачей и возбуждает интерес широкой публики.

а. Эта хромосомная аномалия встречается у мужчин с частотой 1:800 и редко проявляется в детском возрасте. Взрослые носители кариотипа 47,XYY в большей части случаев имеют нормальный мужской фенотип. Добавочная (отцовская) Y-хромосома появляется чаще всего в результате нерасхождения хроматид во 2-м делении мейоза. Возраст отца не является фактором риска.

б. Для носителей кариотипа 47,XYY характерен высокий рост; пубертатное ускорение роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно. Часто встречаются мелкие пороки развития; связь кариотипа 47,XYY с крупными пороками развития не доказана. Иногда наблюдаются изменения ЭКГ, шаровидные или абсцедирующие угри и варикозное расширение вен, однако повышенный риск возникновения этих расстройств у лиц с кариотипом 47,XYY не подтвержден. Умственное развитие в пределах нормы, но речевое развитие задерживается. Нередко подростки и мужчины с кариотипом 47,XYY очень агрессивны, склонны к преступным действиям и плохо адаптируются к жизни в обществе. У большинства развитие и функции половых желез нормальные, однако известны случаи недоразвития яичек, бесплодия или пониженной фертильности.

в. Лечение не требуется. Если кариотип 47,XYY обнаружен в ходе пренатального исследования или у ребенка в препубертатном периоде, нужно правдиво и подробно проконсультировать родителей. Взрослый мужчина, у которого впервые выявлен кариотип 47,XYY, нуждается в психологической поддержке; могут потребоваться медико-генетические консультации. Супружеским парам, в которых мужчина несет кариотип 47,XYY, рекомендуют провести пренатальную диагностику, хотя в таких семьях дети обычно имеют нормальный кариотип.

VI. Моногенные болезни

А. Общие сведения. Некоторые моногенные болезни, сопровождающиеся эндокринными нарушениями, перечислены в табл. 4.2. Эти болезни характеризуются значительным фенотипическим и генетическим полиморфизмом. Фенотипический полиморфизм обусловлен тем, что на экспрессию дефектного гена (т. е. на формирование клинической картины) влияют факторы окружающей среды и сопутствующие хромосомные или полигенные болезни. Поэтому при одном и том же генетическом дефекте возможны разные клинические варианты болезни. Генетический полиморфизм заключается в том, что одно и то же заболевание может быть обусловлено дефектами разных одиночных генов. Так, гипопитуитаризм может наследоваться аутосомно-рецессивно или рецессивно, сцепленно с X-хромосомой, а изолированный дефицит СТГ — аутосомно-рецессивно или аутосомно-доминантно. Наиболее яркие примеры генетически полиморфных болезней — инсулинозависимый и инсулинонезависимый сахарный диабет. Показано, что предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету связана с дефектами генов HLA и наследуется в соответствии с законами Менделя, однако роль этих дефектов в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета не выяснена. Инсулинонезависимый сахарный диабет в большей части случаев наследуется аутосомно-рецессивно, но юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY) наследуется только аутосомно-доминантно. В последнее время эндокринологи склоняются к мнению о том, что инсулинозависимый и инсулинонезависимый сахарный диабет не являются самостоятельными нозологическими единицами, а представляют собой гетерогенные группы болезней со сходной клинической картиной. Внутри каждой группы могут встречаться как моногенные, так и полигенные формы болезни с доминантным или рецессивным типом наследования.

1. Хромосомы и составляющие их гены — парные структуры. В одном и том же локусе (сублокусе) гомологичных хромосом находятся аллели одного и того же гена. Аллель — это одно из возможных структурных состояний гена. Новые аллели возникают, как правило, в результате мутаций; некоторые мутации приводят к развитию моногенных болезней. Если в гомологичных хромосомах присутствуют идентичные аллели какого-либо гена, то организм являетсягомозиготным по данному гену; в 1-м поколении потомков гомозиготных организмов не происходит расщепления признаков, определяемых данным геном. Если в гомологичных хромосомах присутствуют разные аллели одного гена, то организм является гетерозиготным; в 1-м поколении потомков наблюдается расщепление признаков. Мужчины с кариотипом 46,XY являются гемизиготными по генам, локализованным на X-хромосоме.

2. Ген считается доминантным, если для проявления признака у гетерозиготного организма достаточно одного аллеля, и рецессивным, если для проявления признака требуются оба аллеля. Кодоминантность — совместное участие обоих аллелей в формировании признака у гетерозиготного организма. Примеры кодоминантности: взаимодействие аллелей групп крови AB0; наследование серповидноклеточной анемии. В последнем случае кодоминантными являются аллели S (аномальный гемоглобин) и A (нормальный гемоглобин); у гетерозигот SA болезнь в нормальных условиях не проявляется, у гомозигот SS развивается полная форма болезни. Таким образом, полная форма серповидноклеточной анемии — рецессивный признак.

3. Ген может локализоваться на аутосоме или на половых хромосомах. От локализации гена зависит тип наследования (аутосомный или сцепленный с полом). Практически все заболевания, сцепленные с полом, обусловлены дефектами генов, локализованных на X-хромосоме. Предполагают, что на Y-хромосоме (в Yp и проксимальной части Yq) может находиться 150—250 генов, хотя пока картированы лишь немногие из них.

Б. Аутосомно-доминантные болезни

1. Известно более 3700 таких болезней. Как правило, они обусловлены дефектами структурных белков или нарушениями регуляции экспрессии генов.

2. Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола.Так, синдромы Опица и Опица—Фриаса встречаются главным образом у мужчин и распознаются по наличию гипоспадии. Алопеция считается доминантным признаком, но проявляется преимущественно у мужчин (а у женщин наблюдается при нарушениях метаболизма стероидных гормонов, например при избытке тестостерона).

3. Для аутосомно-доминантных болезней характерен фенотипический полиморфизм (даже внутри одной семьи). Полиморфизм зависит от пенетрантности иэкспрессивности аллеля. Пенетрантностью аллеля называют частоту его проявления в популяции. Экспрессивностью аллеля называют выраженность его проявления у одной особи. При полной пенетрантности аллеля признак наблюдается у всех особей популяции. При неполной пенетрантности признак наблюдается не у всех особей. Организм, несущий дефектный аллель с низкой экспрессивностью, может иметь нормальный фенотип. При неполной пенетрантности или низкой экспрессивности аллель «теряется» в одном или нескольких поколениях и может быть принят за новую мутацию при последующем проявлении.

4. Мутация доминантного гена в половых клетках проявляется, как правило, уже в первом поколении потомков. Поэтому вновь возникающие мутации считаются основной причиной аутосомно-доминантных болезней. Показано, что риск некоторых болезней этой группы повышен у детей пожилых отцов. Таким образом, возраст отца является фактором, предрасполагающим к возникновению мутаций доминантных генов.

5. Болезнь, обусловленная дефектом доминантного гена с нормальной экспрессивностью, обычно проявляется во всех поколениях одной семьи. Исключение составляют случаи, когда мутация доминантного гена летальна или существенно снижает фертильность (как за счет нарушения образования гамет, так и за счет снижения выживаемости плода). Вероятность наследования дефектного гена ребенком составляет:

а. 100%, если хотя бы один из родителей гомозиготен по доминантному гену.

б. 75%, если оба родителя гетерозиготны.

в. 50%, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену.

Наследование гена аутосомно-доминантной болезни не зависит от пола ребенка и тяжести болезни у родителя. Нельзя прогнозировать тяжесть болезни у ребенка по фенотипу родителя. У здоровых родителей, уже имеющих одного ребенка с аутосомно-доминантным заболеванием, повторный риск рождения ребенка с тем же заболеванием низок.

6. Гиперплазия и неоплазия эндокринных желез, подобно другим семейным опухолевым болезням, обычно наследуется аутосомно-доминантно. Примеры: синдромы МЭН типа I, IIa и IIb (см. гл. 44 и гл. 45); факоматоз; синдром Горлина—Гольца (базальноклеточный невус).

В. Аутосомно-рецессивные болезни. Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.

1. Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов, реже — дефектами структурных белков. Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.

2. Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола.

3. Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании.

4. Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами.

5. Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:

а. 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;

б. 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;

в. 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену.

г. Повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровнородственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии).

6. Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов, врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы врожденной гиперплазии коры надпочечников — примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно-рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.

Г. Болезни, сцепленные с полом, в подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на X-хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов. С Y-хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки. На Yp1a локализуется ген SRY, кодирующий фактор развития яичка. Этот ген клонирован; он содержит 900 нуклеотидов и характеризуется высоким консерватизмом у разных млекопитающих. Мутации гена SRY изменяют генетический пол и нарушают формирование гонадного пола (см. гл. 19, п. I). Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с X-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на X-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с X-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с X-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с X-хромосомой, — невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не X-хромосому отца).