Эпифиз и его гормон мелатонин

 

3.5.2. Влияние эпифиза на  функции гипофиза.

 

В экспериментах на животных установлено, что эпифизарная регуляция репродуктивной функции осуществляется за счёт влияния шишковидной железы на гипоталамо-гипофизарную систему, а не непосредственно на  половые железы. Более того, введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и повышало содержание пролактина в крови, тогда как инфузия мелатонина в портальные сосуды гипофиза не сопровождалась изменением секреции гонадотропинов. Одним из мест приложения действия мелатонина в мозге является срединное возвышение гипоталамуса, где продуцируются либерины и статины, регулирующие активность передней доли гипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих веществ под действием самого мелатонина или он модулирует активность моноаминергических нейронов и таким образом участвует в регуляции продукции рилизинг-факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты гормонов эпифиза не доказывают их прямой секреции в цереброспинальную жидкость, поскольку они могут попадать туда и из крови. Кроме того, имеются данные о действии мелатонина и на уровне семенников (где это вещество тормозит образование андрогенов) и других периферических желез внутренней секреции (например, ослабление влияния ТТГ  на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное введение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в сыворотке даже у гипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что безмеланиновый экстракт эпифиза блокирует влияние гонадотропинов на массу яичников у гипофизэктомированных крыс.

Таким образом, продуцируемые этой железой биологически активные соединения обладают, по-видимому, не только центральным, но и периферическим действием.

Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее внимание привлекает их влияние на секрецию гонадотропинов гипофиза. Данные о нарушении полового созревания при опухолях эпифиза явились первым указанием на его эндокринную роль. Такие опухоли могут сопровождаться как ускорением, так и замедлением полового созревания, что связывают с разной природой исходящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразований. Основные доказательства антигонадотропного влияния гормонов шишковидной железы получены на животных (хомяках). В темноте, т. е. в условиях активации функции эпифиза) у животных наблюдается выраженная инволюция половых органов и снижение уровня ЛГ в крови. У эпифизэктомированных особей или в условиях перерезки нервов эпифиза темнота не оказывает такого действия. Полагают, что антигонадотропное вещество эпифиза препятствует выделению люлиберина или его действию на гипофиз. Аналогичные, хотя и менее четкие данные получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созревание, а удаление эпифиза приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ в крови. Особенно отчетливо антигонадотропное влияние эпифиза наблюдается у животных с нарушенной функцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы введением половых стероидов в раннем постнатальном периоде.

Эпифизэктомия у таких крыс восстанавливает половое развитие. Антигонадотропные эффекты шишковидной железы и ее гормонов усиливаются также в условиях аносмии и голодания.

Ингибирующим действием на секрецию ЛГ и ФСГ обладает не только мелатонин, но и его производные — 5-метокситриптофол и 5-окситриптофол, а также серотонин. Как уже отмечалось, способностью влиять на секрецию гонадотропинов in vitro и in vivo обладают и недостаточно идентифицированные полипептидные продукты эпифиза. Один из таких продуктов (с молекулярной массой 500-1000 дальтон) оказался в 60-70 раз активнее мелатонина в отношении блокады гипертрофии оставшегося яичника у односторонне овариэктомированных мышей. Другая фракция пептидов эпифиза, напротив, обладала прогонадотропным эффектом.

Удаление эпифиза у неполовозрелых крыс приводит к увеличений содержания пролактина в гипофизе с одновременным снижением его уровня в крови. Аналогичные сдвиги имеют место у животных, содержащихся в условиях постоянного освещения, а противоположные — у крыс, находящихся в темноте. Полагают, что шишковидная железа выделяет вещество, препятствующее влиянию пролактинингибирующего фактора (ПИФ) гипоталамуса на синтез и секрецию пролактина в гипофизе, в результате чего содержание гормона в этой железе уменьшается. Эпифизэктомия вызывает противоположные изменения. Активным веществом эпифиза в данном случае является, вероятно, мелатонин, так как его инъекция в III желудочек мозга транзиторно повышала уровень пролактина в крови.

В условиях постоянного отсутствия света замедляется рост животных и значительно уменьшается содержание гормона роста в гипофизе. Эпифизэктомия снимает эффект темноты и иногда сама по себе ускоряет рост. Введение экстрактов эпифиза уменьшает стимулирующее рост влияние препаратов гипофиза. В то же время мелатонин не действует на скорость роста животных. Возможно, какой-то иной эпифизарный фактор (факторы) тормозит синтез и выделение соматолиберина или стимулирует продукцию соматостатина.

В экспериментах было показано, что влияние эпифиза на соматотропную функцию гипофиза не опосредовано дефицитом андрогенов или тиреоидных гормонов.

У эпифизэктомированных крыс транзиторно возрастает секреция кортикостерона, хотя стрессорная реакция надпочечников после удаления эпифиэа существенно ослабляется. Секреция же кортикостерона повышается в условиях постоянного освещения, которое, как известно, тормозит активность шишковидной железы. Имеются данные о том, что удаление эпифиза ослабляет компенсаторную гипертрофию оставшегося надпочечника после односторонней адреналэктомии и нарушает циркадный ритм секреции глюкокортикоидов. Это указывает на значение эпифиза для осуществления адренокортикотропной функции передней доли гипофиза, что подтверждается изменением продукции АКТГ тканью гипофиза, удаленного у эпифизэктомированных животных. Относительно действующего начала эпифиза, влияющего на адренокортикотропную активность гипофиза, в литературе нет единого мнения.

Удаление эпифиза повышает содержание меланоцитстимулирующего гормона (МСГ) в гипофизе, тогда как введение мелатонина в III мозговой желудочек снижает его содержание. Уровень последнего в гипофизе крыс, живущих на свету, возрастает, а введение мелатонина блокирует этот эффект. Считают, что мелатонин стимулирует гипоталамическую продукцию меланотропинингибирующего фактора МИФ.

 

3.5.3. Влияние эпифиза на  функции щитовидной железы.

 

Влияние эпифиза и его гормонов на другие тропные функции гипофиза менее изучено. Изменение активности периферических эндокринных желез может возникать благодаря непосредственному действию эпифизарных факторов. Так, удаление эпифиза приводит к некоторому увеличению массы щитовидной железы даже в отсутствие гипофиза. Скорость секреции тиреоидных гормонов при этом возрастает очень мало и кратковременно. Однако, по другим данным, эпифиз оказывает ингибиторное влияние на синтез и секрецию ТТГ у неполовозрелых животных.

В большинстве экспериментов подкожное, внутрибрюшинное, внутривенное и даже внутрижелудочковое введение мелатонина приводило к уменьшению йодконцентрирующей функции щитовидной железы.

 

3.5.4. Влияние эпифиза на  функции надпочечников.

 

Подсадка эпифиза к надпочечникам, не влияя на состояние пучковой и сетчатой зон коры, почти вдвое увеличивала размеры клубочковой зоны, что свидетельствует о непосредственном действии продуктов эпифиза на клетки, вырабатывающие минералокортикоиды. Более того, из эпифиза было выделено вещество (1-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин), стимулирующее секрецию альдостерона и поэтому получившее название адреногломерулотропин. Однако вскоре были получены данные, отрицающие физиологическую роль этого соединения и даже ставящие под сомнение само существование специфического адреногломерулотропного фактора эпифиза.

 

3.5.5. Влияние эпифиза на  функции околощитовидных желёз.

 

Имеются сообщения о том, что удаление эпифиза снижает функциональную активность околощитовидных желез. Существуют и противоположные наблюдения. Результаты исследования влияния эпифиза на эндокринную функцию поджелудочной железы в основном оказываются отрицательными.

В настоящее время остается еще много нерешенных вопросов, касающихся, в частности, характера продуцируемых этой железой соединений. Меньше всего вызывает сомнения влияние эпифиза на секрецию тропных гормонов гипофиза, но нельзя исключить возможность непосредственного его воздействия на периферические эндокринные железы и другие органы. По-видимому, под действием стимулов внешней среды эпифиз продуцирует не одно, а несколько соединений, попадающих преимущественно в кровь. Эти вещества модулируют активность моноаминергических нейронов в центральной нервной системе, контролирующих выработку либеринов и статинов определенными структурами мозга и тем самым влияющих на синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза. Влияние эпифиза на гипоталамические центры носит преимущественно тормозной характер.

 

3.6. Эпифиз и психика.

 

Одна из функций эпифиза — регуляция ритмов в организме. Нарушения последних, например расстройства сна, сочетаются с психическими заболеваниями. Поэтому эпифиз привлекает внимание психиатров.

Исследования показали снижение либо отсутствие    ночного подъема уровня М у больных с депрессией. Одно из звеньев патогенеза этого заболевания предполагает сниженную серотонина и норадренергическую функцию мозга. Оба эти продукта вовлечены в синтез М: один как предшественник, другой как нейротрансмиттер. Поэтому факт обнаружения низкого уровня М при депрессии не был неожиданностью.

С другой стороны, многие антидепрессанты стимулируют продукцию М, воздействуя на уровень норадреналина и серотонина в мозге. Опиоидные пептиды имеют антидепрессантную активность и также контролируют функцию эпифиза, вероятно, на гипоталамическом уровне, повышая выработку М.

Высокие уровни М могут обнаруживаться у пациентов с манией. Больные с маниакально-депрессивным синдромом сверхчувствительны к свету даже в период ремиссии. М может служить маркером этой патологии — супрессия секреции М выявляется у таких больных при воздействии света слабой интенсивности, недостаточной для подобных изменений у здоровых.

Признается причастность эпифиза к своеобразному психическому расстройству — синдрому зимней депрессии, или сезонной аффективной болезни, описанной Rosenthal и сотр. (1984). Это рецидивирующая зимняя депрессия, сопровождающаяся сонливостью, тягой к углеводам, увеличением массы тела.

Возможно, что она связана с удлинением темного периода суток. Отмечен быстрый положительный эффект лечения интенсивным светом с целью искусственного снижения уровней М.

 

 

3.7. Эпифиз и канцерогенез.

 

В литературе обсуждается возможная роль эпифиза в противоопухолевой резистентности организма. В 1929 г. Georgion  отметил, что эпифизэктомия у животных тормозила туморогенез, и сделал заключение о стимуляции эпифизом опухолевого роста. Большинство последующих исследований дало обратные результаты. Угнетение функциональной активности эпифиза (избыточным освещением) и эпифизэктомия оказывали стимулирующее воздействие на развитие и рост перевиваемых, индуцированных канцерогенами и спонтанных новообразований молочной железы. С другой стороны, стимуляция функции эпифиза (содержанием животных в темноте), введение экстрактов эпифиза либо М в ряде случаев обладают противоопухолевым эффектом.

Некоторые больные раком молочной железы демонстрируют малое повышение М плазмы ночью. Уровни М были ниже у пациентов с эстроген-рецепторноположительными опухолями. Зарегистрирована отрицательная корреляция между концентрацией эстрогеновых рецепторов в опухоли и М в плазме.

Обратная корреляция отмечена и для прогестероновых, но не для глюкокортикоидных   рецепторов. Связи прироста уровня М в крови ночью с концентрацией гормонов — эстрогена, эстрадиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ — не выявлено. Эти данные предполагают, что отсутствие суточного ритма М может быть связано и с наличием гормональнозависимого рака молочной железы.

Ряд исследований свидетельствует о снижении амплитуды ночной волны М и даже о ее отсутствии при других гормональнозависимых опухолях — раке матки, яичников, предстательной железы. Есть данные, что введение М либо экстракта эпифиза таким больным дополнительно к традиционному лечению улучшало его результаты.

До настоящего времени природа веществ, ответственных за антиканцерогенное действие эпифиза, механизмы их действия окончательно не известны. Каких-либо определенных   морфологических изменений эпифиза у больных со злокачественными опухолями не обнаружено. Установлено выраженное тормозящее влияние М на клеточное деление. Он оказывает ингибирующее действие на некоторые из обменных нарушений, характерных для    опухолевого роста: снижает уровень гормона роста в гипофизе и крови, уровень глюкозы, холестерина, неэтерифицированных жирных кислот в крови.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IV. Выводы.

 

1. Синтез мелатонина происходит в эпифизе и сетчатке глаза при участии ацетилтрансфераз. Синтез и выделение мелатонина регулируется ритмозадающими структурами супрахиазматических ядер гипоталамуса и корректируются экзогенным ритмом свет-темнота.
2. Ритм продукции мелатонина – экзогенный, так как наблюдается и в отсутствии цикла свет-темнота. 
   Мелатонин может служить маркером циркадианного ритма, показателем чувствительности к свету ночью и отражением функционального статуса эпифизарно-норадренерической системы.
3. Взаимоотношение эпифиза с другими эндокринными органами у человека до сих пор остаётся мало изученным. Доминирует представление о мелатонине как об универсальном ингибиторе эндокринных функций.
4. Мелатонин может служить маркером психических заболеваний.
5. До настоящего времени природа веществ, ответственных за антиканцерогенное действие эпифиза, механизм их действия, окончательно не известны. 
   Мелатонин оказывает выраженное тормозящее влияние на клеточное деление. 
   Он оказывает ингибирующее действие на некоторые из обменных нарушений, характерных для опухолевого роста: снижает уровень гормона роста в гипофизе и в крови, уровень глюкозы, холестерина в крови. 
   Ритм и величина секреции мелатонина изменены у онкологических больных.