Эффекторы эндокринной системы

Один из наиболее изученных механизмов действия ксенобиотиков на организм человека — действие эффекторов эндокринной системы (ЭЭС) (англ. EED — Environmental Endocrine Disruptors), которые вызывают ряд экологически зависимых заболеваний. К этой группе ксенобиотиков относятся химические соединения, нарушающие нормальный гормональный баланс в организме человека и животных.

Большинство ЭЭС обладает способностью к биоаккумуляции, накапливаясь во внутренних органах и жировой ткани животных и человека. При совместном воздействии эффект суммируется. Значительную опасность представляют ЭЭС для потомков лиц, подвергшихся воздействию данных соединений во внутриутробном периоде. в этом случае большое значение имеет время воздействия: длительное действие даже в небольших количествах обязательно приводит к повреждениям.

ЭЭС делятся на три группы.

• Естественные ЭЭС. В основном содержатся в растительных продуктах, в силу чего они получили название фи-тоэстрогенов. В природе выполняют регулирующую функцию, вызывая бесплодие и сокращая в необходимые моменты популяцию травоядных животных. В противном случае баланс между аутотрофами и гетеротрофами (травоядными) был бы нарушен.

В отличие от многих других соединений фитоэстрогены не концентрируются в пищевой цепи, не аккумулируются в организме, хорошо метаболизируются и экскретируются. Это позволяет рекомендовать их в качестве соединений с противораковой активностью.

• Лекарственные ЭЭС. Пример лекарственных ЭЭС -ныне неиспользуемый лекарственный препарат диэтил-стильбэстрол, который активно применялся для предупреждения самопроизвольных абортов в гинекологической практике с 1948 по 1970 г. (рис. 3.6). В настоящее время запрещен, так как его применение было связано с ростом числа опухолей влагалища у женщин, нарушений репродуктивной функции у родившихся девочек и нарушений полового развития у мальчиков. 

Рис. 3.6. Структура диэтилстильбэстрола

К этой группе относится и другое фармакологическое средство - местранол.

• Антропогенные ЭЭС, или ксеноэстрогены. Среди них можно выделить несколько основных подгрупп.

- Хлорорганические пестициды - ДДТ, хлордан, гептахлор, альдрин, дильдрин, гексахлорбензол, линдан (рис. 3.7), токсафен  и др. Хотя эти химикаты были  запрещены в индустриальных странах, некоторые из них все еще  производятся американскими корпорациями  в развивающихся странах, где  широко применяются. Линдан также  используется в Англии дня  защиты многих зерновых культур.

Побочный продукт распада ДДТ (называемый ДДЕ) -мощный антиандроген. Пестицид винклозолин, как обнаружилось, является также мощным антиандрогеном. Между тем, данный препарат широко применяется при выращивании огурцов, винограда, салата, лука, перца, томатов. Продается под многими торговыми названиями: ронилан, орналин, куралан, форлан.

- Гербициды — алахлор, атразин, метрибузин и др. Широко применялись  американскими вооруженными силами  во время войны во Вьетнаме.

 

- Фунгициды - беномил, манеб, зинеб  и др. Используются дня обработки  яблок и бананов. Эффект фунгицида  пропиконазола настолько мощен, что некоторые его имида-зольные  производные рассматривались в  свое время в качестве возможных  препаратов дня мужской контрацепции.

- Полихлорированные бифенилы (ПХБ)

—Диоксины и фураны — нежелательные побочные продукты при сжигании отходов; отходы целлюлозно-бумажных комбинатов, металлургических и химических заводов.

— Продукты распада алкилфенолов — химические компоненты, содержащиеся в пластмассах, например фталаты (рис. 3.8). Они широко используются в моющих средствах, красках, гербицидах и косметике. Некоторые пластмассы содержат до 40% (по весу) эфиров фталатов. При хранении эфиры переходят из пластмассы в окружающие предметы. До сих пор различные пищевые продукты в США и других странах пакетируются во фталатсодержащие пластмассовые упаковки (например, сосиски). В подобных контейнерах хранится кровь, а также и кровезаменители для гемо-трансфузиологической практики.

Имеются три главных направления, по которым ЭЭС могут оказывать такие же эффекты, как и естественные эстрогены. Во-первых, они могут имитировать действие эстрадио-ла, связываясь с рецептором гормона и запуская цепочку реакций, свойственных нормальному действию гормона. Во-вторых, ЭЭС в силу своей активности могут изменять структуру ферментов, которые расщепляют гормоны. Это предотвращает разрушение эстрогенов и позволяет большему их количеству остаться в организме. В-третьих, они могут стимулировать более мощный гормональный ответ из-за механизма аддитивности (увеличения активности друг друга) (рис. 3.9).

Естественные гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, циркулируют в кровотоке очень непродолжительный промежуток времени, выполняют свою специфическую задачу и разрушаются естественными механизмами. Напротив, ксенобиотики, относящиеся к группе ЭЭС, хотя и имеют меньшую специфическую активность (табл. 3.1), поступают в организм человека постоянно и в значительных количествах, быстро не разрушаются и в силу этого циркулируют в крови в течение длительного периода времени. Подобная постоянная активность органов-мишеней неблагоприятна для организма, что и влечет за собой развитие соответствующей патологии. 

Рис. 3.8. Структура бутилбензилфталата 

Рис. 3.9. Механизм действия ЭЭС

Таблица 3.1

Относительная активность эстрадиола н некоторых ксеноэстрогенов 

Примечание. Активность рассчитывалась относительно степени стимуляции эстрогенового рецептора, которая принималась за единицу

Известно, что весьма важную роль в реализации физиологических функций играют гормонрецепторные взаимодействия. Примером этого может быть АР-рецептор (андро-геновый рецептор). Его функционирование тесно сопряжено с нормальным сексуальным развитием мужчин.

У людей определены две точки естественных мутаций в гене АР-рецептора, которые приводят к потере чувствительности при действии андрогенов. В этой связи любое химическое соединение, которое способно вызывать мутацию в ЛР-гене или действовать как аналог андрогена, может оказывать серьезные вредные воздействия на эмбриогенез и развитие организма.

Не менее важную роль в организме человека играет эстроген. С его действием связывают развитие опухолей у мужчин и женщин. Известно, что у мужчин с возрастом снижается образование андрогена, однако уровни эстрогенов остаются такими же или в некоторых случаях даже повышаются. С подобными колебаниями уровня гормонов связывают развитие рака простаты у мужчин. У женщин эстроген вызывает увеличение роста клеток и стимулирует появление опухолей молочной железы. Имеется группа эстрогенподобных пестицидов - эндосульфан, дельдрин, токсафен, хлордан, которые, к примеру, связываясь с эстрогеновым рецептором стромальных клеток молочной железы, способны индуцировать или стимулировать онкологическое заболевание.

Как известно (см. ниже), эстрадиол метаболизируется в организме женщин до двух соединений: 16-гидроксиэстрон (16-ОНЭ) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЭ) (рис. 3.10). Относительно высокие концентрации 16-ОНЭ найдены у женщин, имеющих диагностированный рак молочной железы.

Хлорорганические соединения - ДДТ, продукт его распада ДДЕ, линдан и другие - повышают уровни 16-ОНЭ, увеличивая риск онкологического заболевания.

Препаратами, способными предотвращать связьшание эстрогена с рецептором, являются фитоэстрргены, обычно встречающиеся в растениях.

Фитоэстрогены имеются в растительных продуктах: чесноке, петрушке, пшенице, ржи, рисе, моркови, бобовьх, картофеле, ягодах вишни, яблоках, мякоти кокосовых орехов и гранатах. Еще на заре цивилизации люди использовали богатые фитоэстрогенами пищевые продукты в качестве контрацептивов (например, в Греции применяли гранаты). Гиппократ для этой же цели в своих трудах упоминает дикую морковь. 

Рис. 3.10. Схема путей метаболизма эстрогена

Эффект фитоэстрогенов намного слабее действия эстрогена - примерно в 50-20 ООО раз. Находятся они в организме приблизительно 2 дня (период полувыведения составляет 12 ч).

По своей структуре фитоэстрогены, например гени-стеин, дайдзеин, очень похожи на основной эстроген организма - 17-р-эстрадиол (рис. 3.11, а-в), в силу чего они могут соединяться с рецептором полового гормона, подражая (мимикрируя) его действию (рис. 3.12). В отличие от ксеноэстрогенов фитоэстрогены имеют длинную историю коэволюции с человеком и животными, и поэтому они быстро метаболизируются эндогенными ферментами. Низкая вероятность раковых новообразований, остеопороза и 

Рис. 3.11. Структура 17-Р-эстрадиола (а), генистеина (б) и дайдзеина (в) 

Рис. 3.12. Эффект мимикрирования фитоэстрогенами действия половых гормонов у человека

гинекологических заболеваний у некоторых народностей (Юго-Восточная Азия), употребляющих продукты, богатые фитоэстрогенами, позволяет говорить об их защитном эффекте. К таким продуктам относится соя, которая содержит генистеин и дайдзеин в наибольших количествах. В настоящее время весьма популярны в мире биологически активные добавки к пище, в состав которых входит обогащенная смесь генистеина и дайдзеина.

 

Последствием накопления ЭСС в окружающей среде является нарушение полового развития у представителей животного мира. Примером может являться феминизация чаек в береговой зоне США вследствие интенсивного применения ДДТ в сельском хозяйстве. Женские особи имели недоразвитые репродуктивные органы в дополнение к нормальным, мужские особи отличались присутствием яичников или имели интерсексуальные органы.

Рыбы, подвергнутые действию ксеноэстрогенов демонстрировали маскулинизацию женских и феминизацию мужских особей.

Перечислим основные последствия воздействия ЭЭС на человека.

• Нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин. В 1940 г. средний индекс спермы у мужского населения развитых стран составлял 113 млн на 1 мл спермы. Через пятьдесят лет этот показатель снизился до 66 млн. Скорость изменения индекса спермы составляет приблизительно 2% в год. Подсчитано, что если индекс спермы опустится ниже 20 млн, продолжение человеческого рода будет под сомнением. Гипотеза, объясняющая этот факт, основывается на эффекте мимикрирования ксенобиотиками действия гормонов у мальчиков, находящихся во внутриутробном состоянии. Предполагается, что из-за загрязнения окружающей среды мальчики в настоящий период времени рождаются с меньшим количеством стволовых клеток (сперматогоний), из которых после половой зрелости происходит образование сперматозоидов. Известно и непосредственное действие ЭЭС, которое у каждого 20-го мужчины приводит к бесплодию.

• Нарушение полового развития, злокачественные новообразования мочеполовой системы у мужчин. За последние 30 лет в 23 раза выросло число случаев крипторхизма, гипоспадии.

гермафродитизма; в 3 раза возросла заболеваемость раком яичек у молодых мужчин; на 80% — раком простаты у пожилых мужчин.

• Рак молочной железы. Частота этой патологии последние десятилетия возрастает (рис. 3.13). С 1940 г. смертность от рака молочной железы возрастает со скоростью 1% в год. При этом, как полагают, ЭЭС — не канцерогены, однако они способствуют проявлению эффектов прямых канцерогенов. Наиболее высок риск развития рака молочной железы у женщин, подвергшыхся внутриутробному воздействию ЭЭС (например, если мать принимала во время беременности диэтилстильбэстрол).

• Эндометриоз. Этим заболеванием страдает 10% женщин репродуктивного возраста. Заболевание, как полагают, связано с воздействием диоксина.

• Угнетение иммунной системы.

• Гипертрофия щитовидной железы. Эта патология может быть связана с воздействием полихлорбифенилов, диоксина, Д ДТ, свинца.

• Нарушение психомоторного развития детей. Обусловлено также внутриутробным воздействием ЭЭС, так как в период внутриутробного развития половые гормоны играют определенную роль в формировании некоторых отделов головного мозга. 

Годы

О— молочная железа □ — предстательная железа

Рис. 3.13. Заболеваемость раком молочной и предстательной желез

3.5. множественная химическая чувствительность 

Множественная химическая чувствительность (МХЧ) -приобретенное экологическое заболевание, характеризующееся множественными признаками нарушений функционирования нескольких органов (обычно не меньше двух), встречающееся в ответ на воздействие нескольких химически неродственных соединений в дозах, значительно ниже установленных уровней.

Средний возраст больных, страдающих МХЧ, - 40 лет. Чаще всего признаки заболевания проявляются к 30 годам. Встречается в основном у женщин. Распространенность составляет 2-10%.

МХЧ - полисимптоматический синдром, характеризующейся поведенческими и физиологическими признаками, включая нарушения концентрации внимания, повышенную утомляемость, сонливость, головокружение, депрессию, головную боль, тошноту, состояние, близкое к паническому, и нарушение сна.

у значительной части пациентов могут наблюдаться соматические нарушения, включая мышечную боль, изменение функции желудочно-кишечного тракта, общую слабость, головную боль, рецидивирующие синуситы, бронхиты и другие неспецифические патологические состояния, к ним относятся пониженная резистентность к различным заболеваниям, иммунологическая дисфункция, изменение психоэмоционального статуса.

Гиперчувствительность к химическим агентам может последовать за вирусными заболеваниями типа инфекционного мононуклеоза или вирусной пневмонии, а также после сильных нервных потрясений.

На развитие МХЧ влияют многие факторы: генетические. Приблизительно 50% населения характеризуется медленной скоростью ацетилирования ксенобиотиков, и, следовательно, их детоксикация затруднена (см. ниже);

- неполноценная диета;

- ожирение;

- пол, возраст;

- сопутствующие заболевания печени и почек;

- нарушения эндокринной системы;

стрессовые факторы окружающей среды (измененная температура, дефицит кислорода, шум).

Непосредственными химическими индукторами МХЧ могут быть:

• терпены — естественные летучие соединения растительного происхождени'я, имеющие характерный запах (например, аромат свежих сосновых игл, цитрусовых, эвкалипта, жасмина). Воздействие терпенов носит сезонный характер с максимумом в весенне-летний период;