Нанотехнологии в геронтологии

МОЛЕКУЛЯРНОЕ СТАРЕНИЕ И АНТИСТАРЕНИЕ

Большинство молекул, находящихся в водных растворах, со временем изменяются √ в основном в результате взаимодействия с другими  молекулами и атомами (тепловое движение, химические реакции, альфа-радиация) и  под действием электромагнитных излучений (ультрафиолет, гамма-радиация). Молекулы могут распадаться на атомы, превращаться в другие молекулы, претерпевать структурные изменения. Последнее  подразумевает, что в функциональном отношении молекула остается той  же самой. При этом, однако, эффективность  выполнения функции может меняться. Ухудшение функционирования молекулы со временем под действием повреждающих факторов может быть рассмотрено  как старение на молекулярном уровне.

Одним из основных факторов, вызывающих молекулярные повреждения  в живых клетках являются свободные  радикалы √ высокореакционные молекулы, имеющие неспаренный электрон. Они  образуются в качестве побочного  продукта в процессе выработки энергии  в дыхательной цепи митохондрий, а также в ряде других реакциях обмена веществ [20]. Другим опасным фактором является неспецифическое взаимодействие клеточных макромолекул с глюкозой, которая также является соединением, образующемся во многих биохимических реакциях [8]. Сильное разрушающее действия на макромолекулы оказывают и молекулы воды, так как часть из них обладают очень большими скоростями движения (вследствие статистического распределения скоростей движения молекул воды в жидкой фазе) и следовательно могут легко взаимодействовать с другими молекулами [2].

Эти и ряд других повреждающих воздействий приводит к окислению липидов клеточных  мембран, инактивации белков-ферментов, гликозилированию структурных белков и образованию между ними поперечных сшивок, мутациям генов. Что, в свою очередь, ведет к постепенному разрушению структуры и ухудшению функционирования клетки: нарушается целостность и  проницаемость мембран, падает ферментативная активность, клетка засоряется продуктами обмена, нарушается синтез белков и  регуляция клеточных процессов. Причем эти процессы характеризуются  положительной обратной связью √  неправильное или ухудшенное функционирование молекул приводит к увеличению потока повреждающих воздействий. К тому же из-за ухудшения работы клеток и  отмирания части из них нарушаются регуляторные процессы и на организменном  уровне, что в результате обратной связи приводит к еще большему увеличению повреждающих воздействий  на молекулярном уровне. Все это  ведет к катастрофическому нарушению  регуляции, появлению системных "болезней старения" (большинство форм рака, атеросклероз, гипертония, сахарный диабет), ослаблению сопротивляемости организма  стрессорным воздействиям, что с  неизбежностью приводит к смерти.

В период возникновения  жизни, в "первичном бульоне" основные молекулы жизни (белки и нуклеиновые  кислоты) неизбежно должны были подвергаться повреждающим воздействиям. (Поскольку  эти молекулы старели еще до того как появилась возможность для  их саморазмножения, т.е. до возникновения  жизни, то можно сказать, что старение древнее жизни.) Следовательно, возникновение  механизмов защиты от них (антистарения) было существенно необходимо для успешного развития жизни. И далее в процессе эволюции происходила конкуренция старения и антистарения [9, 14].

В качестве примера  механизмов антистарения можно привести осуществляемое супероксиддисмутазой ферментативное превращение супероксидных  радикалов в перекись водорода, которая  затем расщепляется каталазой на воду и кислород. Другими примерами  могут служить группы ферментов, восстанавливающих поврежденные участки  молекул нуклеиновых кислот (нуклеазы, полимеразы, лигазы) и расщепляющие окисленные белки (протеиназы и пептидазы).

Все эти механизмы  не обеспечивают абсолютной защиты от повреждающих воздействий. Во многом это  объясняется тем, что эволюция действует  методом проб и ошибок, т.е. нужное приспособление не появляется сразу  и в законченном, совершенном  виде. В принципе, можно представить, что практически нестареющий  организм мог бы появиться (возможно, примером приближения к такому состоянию  являются некоторые одноклеточные  организмы [9]). Но эволюционный "поиск" долгоживущих организмов и закрепление  его результатов возможны только в том случае, если такой организм будет иметь эволюционные преимущества, выражающиеся в повышении выживаемости и увеличении численности вида (иначе  случайно "найденный" признак "потеряется" в следующих поколениях). Однако, для благополучия вида вполне достаточно, чтобы отдельный организм мог  достичь репродуктивного возраста и оставить потомство, а что будет с организмом дальше для вида не имеет значения (или имеет пренебрежительно малое значение). Говоря другими словами, путь повышения репродуктивности и жизнеспособности в молодом возрасте проще и выгоднее для вида (а значит и более вероятен), чем увеличение продолжительности жизни отдельной особи (для этого необходим случайный поиск и, по всей вероятности, скоординированное изменение большого количества функций, вероятность чего очень мала).

Таким образом, из всего  вышеизложенного следует, что для  эффективной борьбы со старением  нужно системно, с учетом всех взаимосвязей на клеточном и организменном  уровнях совершенствовать геропротекторные функции организма (прежде всего  повышая качество работы "молекул  антистарения" и систем, вовлеченных  в регуляцию этих процессов), а  также видоизменять структуры "молекул  старения" таким образом, чтобы  при их работе образовывалось как  можно меньше опасных побочных продуктов. Необходимые для этого операции можно будет проводить средствами генной и белковой инженерии, а также (и это возможно окажется более эффективным) при помощи протезирования и хирургии на молекулярном уровне посредством нанотехнологии (см. ниже).

Необходимо отметить, что старение является очень сложным  феноменом, включающем большое количество взаимозависимых процессов. Так по некоторым оценкам для корректировки старения нужно воздействовать от нескольких сотен [7] до нескольких тысяч генов [22]. Помимо всего прочего это означает, что понимание роли одного из них (например, гена теломеразы) и воздействие не него в принципе не способно решить проблему старения, а приведет лишь к сравнительно незначительному продвижению в направлении ее решения. Вследствие подобной сложности корректировка структуры и функций организма на молекулярном уровне (корректировка на клеточном и организменном уровне в конечном счете все равно сводится к молекулярным изменениям) безусловно потребует не только совместной работы больших коллективов ученых, но и анализа систем организма, связанных со старением, а также и их моделирования при помощи высокопроизводительных компьютеров.

НАНОТЕХНОЛОГИЯ

Нанотехнология определяется как технология, основанная на возможности  манипулировать отдельными атомами  и молекулами с целью создания достаточно сложных объектов, структура  которых может быть описана с  точностью до одного атома [16]. Этот термин также используется и для  обозначения области науки и  техники, связанной с разработкой  устройств, позволяющих производить  подобные манипуляции. Название нанотехнология происходит от слова нанометр √  одна миллиардная доля метра (величина равная нескольким межатомным расстояниям).

Впервые мнение о принципиальной возможности построения любых материальных объектов "атом за атомом" и о  неизбежности развития технологии в  этом направлении высказал известный  американский физик, лауреат Нобелевской  премии, Р. Фейнман в 1959 г. в своей  речи на ежегодном собрании Американского  физического общества [19]. Первым шагом  на пути реализации таких возможностей стало создание в 1981 г. сотрудниками фирмы IBM Г. Биннигом и Г. Рорером  сканирующего электронного микроскопа [13] (за это изобретение им была присуждена Нобелевская премия). Принцип действия этого устройства состоит в следующем. При движении тонкой иглы на очень  малом расстоянии над поверхностью, проводящей электричество, из-за эффекта  квантового туннелирования электронов возникает ток утечки. Поддерживая  этот ток на постоянном уровне путем  приближения иглы к поверхности  или удаления от нее можно получить профиль поверхности с атомарным  разрешением. Если же на иглу подать большее  напряжение, чем нужно для измерения  профиля, то при определенных условиях атом может оторваться от поверхности  и присоединиться к игле, что позволяет  перенести его в другое место  и опустить обратно на поверхность. В дальнейшем был создан ряд устройств  со сходными принципами работы [25]. Для  биологических исследований наибольший интерес представляет атомно-силовой  микроскоп, принцип действия которого основан на механическом взаимодействии иглы с веществом (т.е. в этом случае не требуется, чтобы исследуемый  объект проводил электрический ток).

В настоящее время  различным аспектам нанотехнологии посвящены многочисленные исследования. Основные усилия ученых сконцентрированы на уменьшении размеров вычислительных устройств, создании механических устройств  субмикронных размеров (электрических  двигателей, трансмиссий и т.п.) и  синтезе наноструктур химическими  методами [26]. Применяются достижения этих направлений нанотехнологии в  биологии и медицине (например, для  изготовления сверхчувствительных  биосенсоров для детекции молекул [11]).

Однако, по всей вероятности, наиболее перспективными с точки  зрения применения в медицине могут  оказаться результаты исследований в области, называемой молекулярной нанотехнологией. Большой вклад в возникновение интереса к данному направлению исследований и в его дальнейшей прогресс внес американский ученый Э. Дрекслер, первая статья которого по этой проблеме была опубликована в 1981 г. [15]. Основной задачей здесь является создание молекулярных роботов √ устройств молекулярных размеров, снабженных детекторами, манипуляторами и встроенным компьютером. Планируется, что они будут изготовляться из искусственно синтезируемых углеродных цепочек или на основе биологических макромолекул [17] (дальше в основном будет анализироваться последний подход). Принципы их работы будут напоминать механизмы действия белковых молекул. В основном это будут конформационные изменения молекулярной структуры, результатом которых может быть детекция определенной молекулярной поверхности, изменение химических связей в обнаруженных и опознанных молекулах, а также изменение собственного состояния робота (ряд последовательных изменений состояния эквивалентен произведению некоторых вычислительных и логических операций).

Для медицинских применений помимо возможности детекции и манипулирования  биомолекулами важной проблемой  является энергоснабжение молекулярных роботов и их взаимодействие во время  нахождения внутри организма с находящимся  вне организма суперкомпьютером, который управляет их работой. Здесь  перспективным представляется использование  магнитного поля, поскольку биологические  ткани прозрачны для него (другим вариантом может быть использование  акустических волн). Магнитное поле может изменять структуру молекулярных роботов, заряжая его энергией и  сообщая информацию, а для сообщения  информации управляющему компьютеру молекулярный робот может сам изменять свою структуру, что будет зарегистрировано датчиками, расположенными вне тела человека. Аналогом такого подхода  является томография на основе ядерного магнитного резонанса √ метод, который  сейчас широко используется для получения  трехмерных изображений внутренних органов в реальном времени.

Первоначально основными  элементами технологии изготовления молекулярных роботов будут биотехнология  и органический синтез. Процесс их изготовления будет напоминать существующие биотехнологические методы, которые  на сегодняшний день выглядят примерно так [10]: синтезируется ген, кодирующий структуру белка (в будущем √  молекулярного робота); этот ген  внедряется в бактерии, которые размно- жаются и синтезируют белок в необходимом количестве; далее (при необходимости) белок модифицируется химическим способом. По мере развития нанотехнологии на смену этому процессу придет другой, основанный на саморазмножении молекулярных роботов [16]. Такая способность будет заложена либо в молекулярный робот сложной конструкции, либо к саморазмножению будет способен коллектив относительно простых роботов, отдельные группы которого будут специализированы на выполнении какой-либо одной функции √ аналогом такого коллектива может быть пчелиная или муравьиная семья.

Главной проблемой, препятствующей разработке и внедрению молекулярных роботов является их проектирование. Основной элемент такого проектирования √ моделирование поведения роботов. Эта задача примерно того же порядка сложности, что и моделирование динамики белковых молекул. Хотя его алгоритмы известны, но большой размер молекул делает расчеты очень долгими и, следовательно, дорогими. Для моделирования макромолекул на протяжении периода, необходимых им для осуществления своих функций (порядка 0.001 с), и при разумных затратах времени работы моделирующего компьютера (порядка сотен часов), он должен обладать производительностью свыше 1015 операций в секунду (оценки по [5, 27]). Основываясь на прогнозах роста скорости работы процессоров [6] и тенденциях в разработке многопроцессорных суперкомпьютеров [27], можно предположить, что компьютеры с такой производительностью станут относительно легко доступными (в том числе для моделирования молекулярных роботов во многих исследовательских центрах) через 15- 20 лет. Поскольку другие элементы технологии изготовления белково-подобных молекулярных роботов практически уже существуют, можно прогнозировать, что молекулярная нанотехнология может быть реализована вскоре после этого времени. С учетом необходимости разработки конкретных типов молекулярных роботов и проведения дополнительных молекулярно-биологических исследований (направленных как на получение недостающих данных о функционировании биомолекул и клеток, так и на экспериментальное тестирование взаимодействия молекулярных роботов и клеточных структур) можно ожидать, что описанные ниже возможности будут доступны во второй четверти 21 века.