Анализ лекарственных средств и форм, содержащих β-лактамиды (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозиды (стрептомицина сульфат, канатиц

Препарат хорошо проходит через плацентарный барьер. Концентрация бензилпенициллина в крови плода  составляет 10-50% от его содержания в  крови беременной. В первые 6 дней жизни ребенка в связи с незрелостью фильтрационной функции почек бензилпенициллина натриевую соль можно вводить 2 раза в сутки.

Бензилпенициллин выводится  почками в неизменённом виде путём  фильтрации и секреции. Несмотря на почечный путь экскреции, при лёгкой и средней степени ХПН дозу препарата можно не снижать. При  уменьшении клиренса креатинина более 30 мл/мин сокращают количество инъекций с 4 до 3 в сутки.

Режим введения бензилпенициллина  натриевой и калиевой солей зависит  от локализации и тяжести поражения. Суточную дозу препарата (2-24 млн ЕД) вводят через каждые 4 ч, а более высокие дозы — через каждые 6 ч. Возможно сочетание внутривенного капельного и внутримышечного путей введения бензилпенициллина натриевой соли. Бензилпенициллин можно вводить непосредственно в полости с целью быстрого достижения бактерицидной концентрации.

Природные пенициллины  длительного действия (пенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) применяют  для лечения хронических инфекций (очаговая стрептококковая инфекция, сифилис), вводят в виде взвеси только внутримышечно.

Феноксиметилпенициллин — кислотоустойчивая форма пенициллина, применяемая внутрь натощак (всасывается 60% дозы, однако при приёме после еды этот показатель значительно снижается) с целью лечения инфекционных заболеваний лёгкой и средней степени тяжести у детей старше 2 лет. Спектр действия аналогичен таковому бензилпенициллина, однако концентрация в плазме крови значительно ниже (после приёма 0,5 г концентрация соответствует таковой после введения 300000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли в/м). Назначают по 0,25-0,5 г через каждые 6 ч, возможно чередование с бензилпенициллином: утром и вечером вводят бензилпенициллин, а днём — феноксиметилпенициллин 2-3 раза.

 

1.1.10. Побочные действия

Наиболее частый побочный эффект природных пенициллинов —  аллергические реакции (как немедленного, так и замедленного типов), существенно ограничивающие применение пенициллинов у пациентов с аллергическими заболеваниями. Природные пенициллины малотоксичны.

Частота аллергических  реакций полусинтетических пеннициллинов ниже, чем при использовании природных пенициллинов (около 3%), реже возникают тяжёлые аллергические реакции. Возможны диспепсия, снижение содержания гемоглобина, нейтропения, преходящее повышение активности печёночных трансаминаз (при приёме в дозах более 6 г/сут), гематурия у детей. Метициллин может оказать нефротоксическое действие (2).

 

 

1.2. Цефалоспорины

 

 

 

Рис. 7. Форма выпуска цефалоспоринов

 

1.2.1. Химическое  строение и физико-химические  свойства

В основе строения цефалоспоринов лежат 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-AЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК), которые состоят из 2 конденсированных колец: β-лактамного (В) и метадигидротиазинового (А). Рентгеноструктурный анализ позволил установить идентичность пространственной структуры β-лактамных колец в пенициллинах и цефалоспоринах. Различие — в расположении экзоцикпических карбоксильных групп (рис. 8).

Микробиологическая активность отдельных цефалоспориновых антибиотиков, полученных путем химической модификации природной молекулы, определяется типом дополнительно введенных заместителей.

 

Рис. 8. Общая формула цефалоспоринов.

 

Эти препараты представляют собой порошок белый или белый со слегка желтоватым оттенком (за счет возможного окисления метадигидротиазинового кольца). Кислотные формы трудно и мало растворимы в воде, натриевые соли – легко растворимы, Препараты оптически активны (асимметрические атомы углерода в 6-м и 7-м положении), правовращающие.

Водные растворы цефалоспоринов дают в УФ области характерную полосу поглощения с максимумом при длине волны около 260 нм.

 

1.2.2. Химические  свойства

Цефалоспорины являются кислотами (за счет карбоксильной группы в 4-м положении); некоторые из них  применяются в виде натриевых  солей (цефадотин). Цефалексин обладает амфотерными свойствами: кроме карбоксильной группы, содержит основную группу.

Общие химические свойства цефалексина и цефалотина обусловлены  наличием в их составе молекул  атома серы (способность к окислению) и β-лактамного кольца (гидроксамовая peaкция).

Реакцию окисления проводят 80% раствором H₂SО₄, содержащей 1% азотной кислоты. Цефалексин образует желтое окрашивание, цефалотина натриевая соль – зеленое, переходящее в красновато-коричневое.

Гидроксамовая реакция проводится по методике для пенициллинов. Цефалотин, кроме того, дает гидроксамовуго реакцию и на сложноэфирную группу:

 

 

 

 

 

Гидроксаматы железа (III) красно-фиолетового цвета

 

Цефалексин (как и ампициллин, амоксициллин) содержит в ацильной части молекулы остаток α-фениламиноуксусной кислоты и поэтому дает реакцию с нингидрином (вишневое окрашивание) и сульфатом меди после нейтрализации раствором гидроксида натрия (оливково-зеленое окрашивание).

Для количественного  определения цефалоспоринов используют следующие методы:

1. Определение активности  микробиологическим методом с тест-культурой Bacillus subtilis в сравнении со стандартными образцами препаратов.

2. Йодометрический метод  так же, как для солей бензил  пенициллина, с применением ацетатного  буфера рН 4,7.

3. Цефалоспорины по Европейской фармакопее определяют методом жидкостной хроматографии (1).

 

1.2.3. Фармакокинетика

Большинство препаратов этой группы кислотонеустойчиво, плохо  всасывается из ЖКТ, поэтому их назначают  парентерально. Перорально назначают  только цефалексин, цефадроксил, цефаклор и цефуроксим.

Цефалоспорины в значительной степени накапливаются в лёгких, серозных полостях, проникают через  плаценту. При менингите концентрация цефалоспоринов в СМЖ составляет почти 50% от содержания в крови. Цефалоспорины  хорошо проникают через капсулы  абсцессов, причём продукты распада тканей не влияют на их эффективность. По показаниям для получения очень высоких концентраций цефалоспорины можно вводить непосредственно в очаг инфекции.

Препараты выделяются преимущественно  путём клубочковой фильтрации и  канальцевой секреции, частично — с жёлчью.

Цефалоспорины оказывают  бактерицидное действие, нарушая  синтез клеточной стенки делящихся  микроорганизмов вследствие ацетилирования мембранных транспептидаз. Препараты  разных поколений отличаются друг от друга спектром действия.

 

Цефалоспорины первого  поколения имеют спектр действия, сочетающий активность ампициллина  и пенициллиназоустойчивых пенициллинов. В отличие от ампициллина, они  не действуют на энтерококки и  гемофильную палочку, подобно ампициллину  не влияют на синегнойную палочку и Bacteroides fragilis и разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий. Цефалоспорины первого поколения нефротоксичны (особенно цефалоридин), вызывают тубулярный почечный некроз при назначении высоких доз (более 6 г/сут), особенно у больных с ХПН или одновременно получающих петлевые диуретики.

Цефазолин — наиболее часто применяемый антибиотик из группы цефалоспоринов первого поколения. Имеет длительный период полураспада и наилучшую переносимость, хотя и менее устойчив к β-лактамазам, чем цефалотин. Распределение аналогично пенициллинам, но препарат плохо проникает через ГЭБ, во внутриглазную жидкость и ткани предстательной железы.

Цефалексин имеет спектр действия, аналогичный цефазолину (менее активен в отношении грамотрицательной флоры), эффективен при приёме внутрь. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в почках, костной ткани, плевральной жидкости. Он плохо проникает в среднее ухо, пазухи носа, не действует на Haemophilus influenzae, в связи с чем его применение при инфекциях бронхов и лёгких ограничено. Цефалексин всасывается независимо от приёма пищи на 90% (концентрация его в крови после приёма внутрь через 1 ч составляет 3,4 мкг/мл, через 2 ч — 12 мкг/мл).

Роль цефалоспоринов для приёма внутрь в терапии невелика, в первую очередь это может быть объяснено наличием столь же эффективных и более дешёвых препаратов (пенициллины, макролиды, тетрациклины, котримоксазол).

 

Цефалоспорины второго  поколения устойчивы к β-лактамазам (особенно цефуроксим), в связи с чем более эффективны в отношении стафилококков, кишечной и гемофильной палочек, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, Branhamella catarrhalis, индолотрицательных штаммов протея, некоторых штаммов энтеробактерий и Serratia marcescens. Они неэффективны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, кампилобактерами, индолположительными штаммами протея. По действию на грамположительную микрофлору препараты этой группы не отличаются от цефалоспоринов первого поколения.

Цефуроксим применяют парентерально, так как при приёме внутрь всасывается лишь 10% дозы. Препарат хорошо проникает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ, выводится преимущественно почками, слабее других цефалоспоринов. Производное цефуроксима — цефуроксимаксетил — предназначено для приёма внутрь (всасывается 40% дозы); биодоступность увеличивается при приёме после еды (до 50-69%).

Цефаклор — наиболее часто назначаемый препарат этого поколения для приёма внутрь; плохо проникает через ГЭБ.

Цефокситин наиболее активен в отношении анаэробной микрофлоры (по активности сопоставим с цефотетаном — цефалоспорином третьего поколения), эффективен в отношении 85-95% штаммов бактероидов, практически всех анаэробов, обитающих в полости рта (пептококки, пептострептококки, Eubacterium, Veilonella, Fusobacterium, Bacteroides melaninogenicus). Цефокситин менее активен по сравнению с цефазолином в отношении стафилококков и стрептококков, по сравнению с цефуроксимом, цефтриаксоном и цефиксимом — в отношении Haemophilus influenzae. Основные показания к его назначению; смешанные анаэробно-аэробные инфекции (внутрибрюшинные инфекции, инфекции малого таза, аспирационные пневмонии, хронические инфекции мягких тканей при сахарном диабете).

 

Цефалоспорины третьего поколения обладают высокой устойчивостью  к β-лактамазам. Цефотаксим и другие препараты этой группы высокоактивны в отношении Haemophilus influenzae, Enterobacter (включая больничные полирезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Branhamella catarrhalis, Proteus vulgaris, кишечной палочки, акинетобактеров, цитробактеров, серраций, провиденций (в том числе устойчивых к аминогликозидам); умеренно подавляют синегнойную палочку и Bacteroidesfragilis, уступают цефалоспоринам первого и второго поколений по воздействию на кокковую микрофлору (однако сохранена высокая эффективность в отношении стрептококков, гонококков и менингококков). Активность в отношении анаэробной микрофлоры аналогична таковой у цефалоспоринов первого поколения.

Энтерококки, клостридии, легионеллы, микоплазмы и хламидии нечувствительны к цефалоспоринам третьего поколения. При назначении их для лечения инфекций, вызванных видами Enterobacter, Citrobacter и Serratia, возможно развитие вторичной устойчивости. В настоящее время цефалоспорины третьего поколения чаще всего рассматривают как препараты резерва.

 

1.2.4. Побочные действия

Аллергические реакции  возникают у 1-4% пациентов, перекрёстную аллергию к пенициллинам отмечают у 5-10% получающих препарат. Возможно обратимое  угнетение кроветворения (лейкопения, нейтропения), возникающее при использовании  больших доз. Снижение свёртываемости крови более выражено при недостаточном питании и поражении печени, сопровождающихся низким содержанием витамина К и гипопротромбинемией. Возможны также лихорадка, тошнота (вплоть до рвоты), боль в эпигастральной области, слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, диарея. При сочетании с препаратами, уменьшающими канальцевую секрецию, может усилиться нефротоксическое действие антибиотиков (2).

 

2. Аминогликозиды

Группа аминогликозидов объединяет родственные по химическому строению и антимикробному спектру антибиотики олигосахаридиой природы — стрептомицины, гентамицины, неомицины, канамипины, мономицины и др., а также полисинтетический аминогликозид — амикации.

По механизму действия аминогликозиды являются ингибиторами синтеза белка.

По химическому строению аминогликозиды являются гликозидами, состоящими из агликона и сахаров, большинство из которых является аминосахарами.

Агликон амииогликозидов представляет собой циклогексановое кольцо с основными группами при С1 и С3 и гидроксильными группами при С4, С5 и С6. По характеру агликона аминогликозиды делят на 2 группы: стрептидинсодержашие и дезоксистрептамидинсодержащие.

К первой группе относятся стрептомицин, дигидрострептомицин, агликоном; ко 2-й группе — канамицииы, гентамицины, неомицины, мономицины, амикацин.

Аминогликозиды не имеют  характерных максимумов поглощения в УФ-области спектра от 200 до 400 нм.

Все лекарственные вещества данной группы как гликозиды подвергаются гидролитическому расщеплению в кислой среде с образованием агликона и сахаров (1).

 

2.1. Стрептомицина сульфат

Стрептомицин образуется лучистым грибом Strepiomyces globisporus streptomycini или другими родственными организмами. Является opганическим основанием, молекула которого состоит из трех частей: стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина.